Toevoeging van 177Lu-PSMA-617 aan de standaardbehandeling verlengt de overleving van patiënten met voorbehandelde gevorderde gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker

De resultaten van de fase III VISION-studie tonen aan dat toevoeging van de PSMA-gerichte radioligandtherapie ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 aan een standaardbehandeling voor patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) die eerder een androgeenreceptorcascaderemmer en chemotherapie kregen de overleving aanzienlijk verlengt en de ontwikkeling van radiografische ziekteprogressie vertraagt.

Ondanks recente therapeutische vooruitgang blijft gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) onveranderlijk fataal. Prostaatspecifiekmembraanantigeen (PSMA) is een enzym dat in hoge mate tot expressie komt in prostaatkanker, met inbegrip van gemetastaseerde laesies. De expressie in normaal weefsel is daarentegen beperkt, waardoor PSMA een uitstekend aangrijpingspunt is voor zowel PET-scans als gerichte systemische bestralingsbehandeling, de zogenaamde radioligandtherapie. PSMA-617 richt zich met een hoge affiniteit op PSMA en levert een dosis van het β-deeltjes uitstotende radioactieve metaal Lutetium-177 (177Lu). Wanneer dit geneesmiddel aan PSMA bindt, wordt het hele molecuul door de tumorcellen opgenomen, waarna de prostaatkankercellen aan een dodelijke dosis straling worden blootgesteld en sterven.

De VISION-studie

Aan de fase III VISION-studie namen PSMA-positieve mCRPC-patiënten deel die eerder ten minste één androgeenreceptorcascaderemmer en één of twee op taxaan gebaseerde behandelingsschema’s hadden gekregen. De patiënten werden gerandomiseerd (2:1) naar ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 (7,4 GBq om de 6 weken gedurende 4 cycli) plus standaardbehandeling (SOC), of SOC alleen. Deze SOC werd door de onderzoeker bepaald maar bestond in ieder geval niet uit cytotoxische chemotherapie, immuuntherapie, geneesmiddelen die nog worden onderzocht of radium-223. Patiënten met residuele ziekte konden twee extra behandelingscycli doorlopen. Vooraf gespecificeerde alternatieve primaire eindpunten bestonden uit algehele overleving (‘overall survival’, OS) en radiografische progressievrije overleving (‘radiographic progression-free survival’, rPFS) met gebruikmaking van PCWG3-criteria door onafhankelijke centrale beoordeling (ICR).

¹⁷⁷Lu-PSMA-617 vertraagt ziekteprogressie en verlengt overleving

Tussen 4 juni 2018 en 23 oktober 2019 voldeden 831 van 1.179 gescreende patiënten aan alle inclusiecriteria en zij werden gerandomiseerd om ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 + SOC (n=551) of alleen SOC (n=280) te ontvangen. ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 + SOC bleek geassocieerd te zijn met een risicovermindering van 38% op overlijden (mediaan 15,3 vs. 11,3 maanden, HR [95%-BI]: 0,62 [0,52-0,74], eenzijdige p<0,001). Dit OS-voordeel was over het algemeen consistent binnen de vooraf gespecificeerde subgroepen, behalve voor groepen met zeer kleine patiëntenaantallen, waarbij brede betrouwbaarheidsintervallen werden gerapporteerd. Bovendien werd ook het risico op radiografische progressie of overlijden met 60% verminderd.

De toevoeging van ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 verlengde de mediane rPFS van 3,4 maanden naar 8,7 maanden (HR [95%-BI]: 0,40 [0,29-0,57], eenzijdige p<0,001). RECIST v1.1-reacties waren ook in het voordeel van de ¹⁷⁷Lu-PSMA-617-arm bij patiënten met meetbare ziekte, met een groot verschil in het aandeel patiënten met complete (9,2% vs. 0,0%) en partiële (41,8% vs. 3,1%) radiografische responsen. Patiënten in de combinatie-arm bleven langer onder behandeling dan degenen die alleen SOC kregen (7,82 vs. 2,07 maanden) en kregen meer cycli standaardtherapie (5 vs. 2).

Bijwerkingen kwamen vaker voor bij behandeling met ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 (85,3% vs. 28,8%) maar geen enkele bijwerking was onverwacht. Graad 3-5 beenmergsuppressie werd gezien bij 23,4% van de patiënten in de ¹⁷⁷Lu-PSMA-617-arm, vergeleken met 6,8% van de patiënten in de controle-arm, met hooggradige trombocytopenie bij respectievelijk 7,9% en 1,0% van de patiënten. Een droge mond trad op bij 39,3% van de patiënten in de ¹⁷⁷Lu-PSMA-617-arm; geen van deze gevallen was hooggradig. Ook misselijkheid en braken traden op bij 39,3% van de ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 patiënten (vs. 17,1% met SOC alleen), maar dit was bij slechts 1,5% van de patiënten ernstig. Ten slotte werden nieraandoeningen gemeld bij 8,7% van de ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 patiënten versus 5,9% in de controle-arm.

Conclusie

Toevoeging van ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 aan SOC bij mCRPC-patiënten die ziekteprogressie vertoonden na chemotherapie en androgeenreceptorcascaseremmers, leidde tot een verlengde overleving en vertraging van de tijd tot radiografische progressie. Bovendien werd ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 goed verdragen zonder nieuwe onverwachtse bijwerkingen. Deze bevindingen zijn positief voor de mogelijke goedkeuring van ¹⁷⁷Lu-PSMA617 als een nieuwe behandelingsoptie bij patiënten met mCRPC. Lopende studies onderzoeken nu ¹⁷⁷Lu-PSMA617 bij prostaatkanker in een vroeger stadium.

Referentie

Morris M, et al. Phase III study of lutetium-177-PSMA-617 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (VISION). Gepresenteerd tijdens ASCO 2021; Abstract LBA4.