Bescheiden vertraging in ziekteprogressie bij vrouwen met gevorderd stadium borstkanker door middel van de PIK3CA-remmer taselisib
De fase III SANDPIPER-studie toonde aan dat de PIK3CA-remmer taselisib in combinatie met fulvestrant de groei van gevorderde borstkanker met 2 maanden of langer kon vertragen in vergelijking met hormoontherapie alleen. Als zodanig resulteerde de toevoeging van taselisib aan fulvestrant in een significante 30% afname van het risico op overlijden of ziekteprogressie. Of deze verbetering van 2 maanden in progressievrije overleving (PFS) klinisch relevant is, is discutabel daar de toevoeging van taselisib resulteerde in een substantiële toename van bijwerkingen. Hoe dan ook laat deze studie zien dat PIK3CA een bonafide doel is voor gerichte behandeling bij gevorderde borstkanker.
PI3K-signaalroutes zijn betrokken bij tumorgroei, proliferatie en overleving. Mutaties in PIK3CA worden regelmatig gevonden bij hormoongevoelige, HER2-negatieve borstkanker. Taselisib is een potente, selectieve PI3K-remmer die verhoogde activiteit heeft laten zien in PIK3CA-gemuteerde borstkankercellijnen. Bovendien hebben de eerste klinische studies partiële responsen laten zien bij borstkankerpatiënten met taselisib-monotherapie of in combinatie met fulvestrant. SANDPIPER is de eerste placebogecontroleerde gerandomiseerde studie die de effectiviteit en bijwerkingen van deze mutantselectieve PI3K-remmer als toevoeging aan het endocriene fulvestrant onderzoekt in een door een biomarker gedefinieerde populatie.
In de SANDPIPER-studie werden 516 postmenopauzale vrouwen met recidiverende ziekte of progressie tijdens of na een aromataseremmer gerandomiseerd (2:1) tot taselisib (4mg dagelijks) of placebo in combinatie met fulvestrant (500 mg). Patiënten met PIK3CA-mutant tumoren, zoals vastgesteld met een centrale cobas® PIK3CA mutatietest, werden apart gerandomiseerd van degenen zonder deze mutatie. Het primair eindpunt van de studie was de door de onderzoeker vastgestelde PFS bij patiënten met de PIK3CA-mutatie in hun tumor. Secundaire eindpunten waren onder andere objectieve responspercentages (ORR), algehele overleving (OS), klinisch voordeelpercentage, responsduur (DoR) en het bijwerkingenprofiel.
SANDPIPER haalde zijn primaire eindpunt door een mediane PFS te laten zien van 7,4 maanden in de actieve arm, significant langer dan de 5,4 maanden die in de placebo-fulvestrant-arm werd gevonden. Dit komt overeen met een 30% reductie in het risico op ziekteprogressie of overlijden in het voordeel van de taselisib-behandeling (HR [95%-BI]: 0,70 [0,56-9,89]; p=0,0037). Bovendien was de ORR meer dan verdubbeld wanneer taselisib werd toegevoegd aan fulvestrant (28% versus 11,9%; p=0,0002). Klinisch voordeel werd gerapporteerd bij 37,3% van de patiënten met fulvestrant alleen en bij 51,5% met fulvestrant plus taselisib. Responsduur was ook langer met taselisib. De mediane DoR was 7,2 maanden met fulvestrant alleen n 8,7 maanden met de combinatie. Ten tijde van de analyse waren de OS- gegevens nog niet matuur. Kijkende naar de uitkomsten per geografisch gebied werd een opvallend verschil gevonden: In Noord-Amerika en West-Europa werd een PFS-verschil gevonden van 3,5 maand (mediaan PFS 7,9 versus 4,5 maanden). In andere landen uit onder andere Oost-Europa en Zuid-Amerika leverde de toevoeging van taselisib nauwelijks of geen PFS-voordeel op. Meer onderzoek naar deze discrepantie is gewenst.
Het effectiviteitsvoordeel ging ten koste van meer bijwerkingen (graad ≥3 bijwerkingen: 49,5% versus 16,4%; serieuze bijwerkingen: 32,0% versus 8,9%). De meest voorkomende bijwerkingen graad ≥3 in de actieve groep waren diarree (12%), hyperglykemie (10%), colitis (3%) en stomatitis (2%). Van de vrouwen die taselisib kregen, stopte 17% voortijdig als gevolg van bijwerkingen. Bij de vrouwen die geen doelgerichte behandeling ontvingen, was dit 2%.
Samenvattend, taselisib toegevoegd aan fulvestrant leidde tot een bescheiden, maar statistisch significante toename in PFS. Ook op de andere eindpunten liet de toevoeging van taselisib een voordelig effect zien. De toegenomen effectiviteit van de behandeling ging echter samen met een grote toename in bijwerkingen. Derhalve is het twijfelachtig of deze combinatie klinische praktijk zal worden. Wel laat deze studie zien dat PIK3CA een bruikbaar doelwit kan zijn bij hormoonreceptor-positieve, HER2-negatieve borstkanker in een gevorderd stadium.
Referentie
Baselga J, Dent SF, Cortés J, et al. Phase III study of taselisib (GDC-0032) + fulvestrant (FULV) v FULV in patients (pts) with estrogen receptor (ER)-positive, PIK3CA-mutant (MUT), locally advanced or metastatic breast cancer (MBC): Primary analysis from SANDPIPER. Gepresenteerd tijdens ASCO 2018; abstract LBA1006.
