Adjuvante behandeling met alectinib leidt tot langere ziektevrije overleving bij ALK-positieve NSCLC in een vroeg stadium

Patiënten met ALK-positieve niet-kleincellige longkanker (‘non-small cell lung cancer’, NSCLC) worden standaard behandeld met platina-bevattende chemotherapie na chirurgische resectie. Deze adjuvante behandeling biedt echter slechts een bescheiden overlevingsvoordeel. Bij patiënten met gevorderde NSCLC heeft alectinib de voorkeur als eerstelijnsbehandeling. Mogelijk hebben patiënten met NSCLC in een vroeg stadium ook baat bij deze proteïnekinaseremmer. Dit werd onderzocht in de ALINA-studie, waarvan de tussentijdse resultaten werden gepresenteerd tijdens ESMO 2023.

Circa 4-5% van de patiënten met NSCLC heeft een ALK-positieve mutatiestatus, met name jongere patiënten en niet-rokers, en deze patiënten hebben een verhoogd risico op hersenmetastasen.^1-8 Eerdere fase III-studies (ALEX, J-ALEX, ALESIA) hebben laten zien dat behandeling met alectinib in vergelijking met crizotinib leidt tot een klinisch relevante verbetering in progressievrije overleving bij patiënten met gevorderde ALK-positieve NSCLC.^9-12 Ook vertoont alectinib een hoge mate van intracraniële activiteit.^8,13,14 Bovendien wordt langdurige behandeling met alectinib goed verdragen.¹⁵ In de ALINA-studie werden de werkzaamheid en veiligheid van alectinib onderzocht bij patiënten met ALK-positieve NSCLC in een vroeg stadium.¹⁶

Studieopzet

ALINA is een internationale gerandomiseerde ‘open-label’ fase III-studie, waarin patiënten met ALK-positieve NSCLC 1:1 werden gerandomiseerd tussen adjuvante behandeling met alectinib (600 mg 2 dd p.o.) of platina-bevattende chemotherapie (elke 3 weken in maximaal 4 cycli). Alleen patiënten ≥18 jaar met een ECOG-‘performance status’ van 0 of 1 en een volledig gereseceerde tumor in stadium IB-IIIA kwamen in aanmerking voor deelname. De behandeling met alectinib werd gestopt bij ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit, op verzoek van de patiënt of na maximaal 2 jaar. De primaire uitkomstmaat was ziektevrije overleving (‘disease-free survival’, DFS) op basis van beoordeling door de onderzoekers. De analysen werden uitgevoerd volgens een hiërarchische structuur, beginnend in de groep patiënten met een tumor in stadium II-IIIA en erna in de ‘intention-to-treat’(ITT)-populatie van patiënten met een tumor in stadium IB-IIIA. Andere uitkomstmaten waren: overleving zonder ziekte in het centraal zenuwstelsel (‘central nervous system’, CNS), algehele overleving (‘overall survival’, OS) en veiligheid.

Resultaten

In totaal werden 257 patiënten gerandomiseerd, van wie 130 patiënten werden toegewezen aan de alectinibgroep en 127 patiënten aan de chemotherapiegroep. De mediane follow-upduur bedroeg 27,8 maanden. Behandeling met alectinib resulteerde in een statistisch significant langere DFS, vergeleken met chemotherapie. Dit gold voor zowel de groep patiënten met een tumor in stadium IB-IIIA (mediaan: niet bereikt vs. 44,4 maanden; HR [95%-BI]: 0,24 [0,13-0,45]) als de ITT-populatie (mediaan: niet bereikt vs. 41,3 maanden; HR [95%-BI]: 0,24 [0,13-0,43]). De 2- en 3-jaars-DFS waren respectievelijk 93,6 en 88,7% in de alectinibgroep en respectievelijk 63,7 en 54,0% in de chemotherapiegroep. In de ITT-populatie bood alectinib tevens een klinisch relevant voordeel in CNS-DFS (HR [95%-BI]: 0,22 [0,08-0,58]). De OS-data waren nog onvolledig. Ongewenste voorvallen (‘adverse events’) van graad 3 of 4 traden op bij 30% van de patiënten in de alectinibgroep en bij 31% van de patiënten in de chemotherapiegroep. Het percentage patiënten met ernstige ongewenste voorvallen (‘serious adverse events’) was hoger in de alectinibgroep (13 vs. 8%).

Conclusie

Uit deze gerandomiseerde fase III-studie (ALINA) blijkt dat adjuvante behandeling met alectinib in vergelijking met chemotherapie leidt tot een statistisch significant voordeel in DFS bij volwassen patiënten met volledig gereseceerde, ALK-positieve NSCLC in een vroeg stadium. Er werden geen onverwachte bijwerkingen gerapporteerd.

Referenties

1. Chen MF, Chaft JE. Early-stage anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive lung cancer: a narrative review. Transl Lung Cancer Res 2023;12:337-45.
2. Chaft JE, Dagogo-Jack I, Santini FC, et al. Clinical outcomes of patients with resected, early-stage ALK-positive lung cancer. Lung Cancer 2018;122:67-71.
3. Chevallier M, Borgeaud M, Addeo A, et al. Oncogenic driver mutations in non-small cell lung cancer: past, present and future. World J Clin Oncol 2021;12:217-37.
4. Tian HX, Zhang XC, Yang JJ, et al. Clinical characteristics and sequence complexity of anaplastic lymphoma kinase gene fusions in Chinese lung cancer patients. Lung Cancer 2017;114:90-5.
5. Barlesi F, Mazieres J, Merlio JP, et al; Biomarkers France contributors. Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). Lancet 2016;387:1415-26.
6. Rangachari D, Yamaguchi N, VanderLaan PA, et al. Brain metastases in patients with EGFR-mutated or ALK-rearranged non-small-cell lung cancers. Lung Cancer 2015;88:108-11.
7. Tan AC, Itchins M, Khasraw M. Brain metastases in lung cancers with emerging targetable fusion drivers. Int J Mol Sci 2020;21:1416.
8. Zou Z, Xing P, Hao X, et al. Intracranial efficacy of alectinib in ALK-positive NSCLC patients with CNS metastases-a multicenter retrospective study. BMC Med 2022;20:12.
9. Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al; ALEX Trial Investigators. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017;377:829-38.
10. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol 2020;31:1056-64.
11. Hida T, Nokihara H, Kondo M, et al. Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet 2017;390:29-39.
12. Zhou C, Kim SW, Reungwetwattana T, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer (ALESIA): a randomised phase 3 study. Lancet Respir Med 2019;7:437-46.
13. Gadgeel SM, Shaw AT, Govindan R, et al. Pooled analysis of CNS response to alectinib in two studies of pretreated patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2016;34:4079-85.
14. Gadgeel S, Peters S, Mok T, et al. Alectinib versus crizotinib in treatment-naive anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+) non-small-cell lung cancer: CNS efficacy results from the ALEX study. Ann Oncol 2018;29:2214-22.
15. Dziadziuszko R, Peters S, Ruf T, et al. Clinical experience and management of adverse events in patients with advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer receiving alectinib. ESMO Open 2022;7:100612.
16. Solomon BJ, et al. ALINA: efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). Gepresenteerd tijdens ESMO 2023; abstract LBA2.