Epacadostat plus pembrolizumab bij patiënten met gevorderde urotheliale kanker: veelbelovende fase I/II resultaten van ECHO-202/KEYNOTE-037
De ECHO-202/KEYNOTE-037, gepresenteerd door David Smith op de ASCO 2017, is een open-label, fase I/II-studie met epacadostat plus intraveneuze pembrolizumab bij patiënten met gevorderde kanker, onder meer urotheliale kanker. De fase I/II uitkomsten voor effectiviteit en veiligheid bij het urotheliale cohort van deze studie bij een data cutoff op 29 oktober 2016, werden tijdens de ASCO 2017 gepresenteerd door David C. Smith, Professor of Internal Medicine en Professor of Urology aan de University of Michigan School of Medicine, Michigan, Verenigde Staten. De nieuwe data bij gevorderde urotheliale kanker bevestigen de uitkomsten van eerder onderzoek, namelijk dat toevoeging van epacadostat aan kankermedicatie (zoals hier, pembrolizumab) de effectiviteit hiervan een ‘boost’ geeft zonder daarbij de bijwerkingen significant te verergeren.
Epacadostat is een ‘first-in-class’, zeer krachtige, selectieve orale remmer van het IDO1-enzym dat het immunologisch micromilieu van de tumor reguleert en hierdoor effectieve antitumorale immuunresponsen herstelt. IDO1-overexpressie wordt geassocieerd met tumorprogressie en een kortere overleving. In één-armige studies heeft de combinatie van epacadostat en immuuncheckpointremmers ‘proof-of-concept’ laten zien bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd melanoom (of je kunt zeggen: bij irresectabele of gemetastaseerde melanoma, dus meervoud). In deze studies verbeterden de combinatie van epacadostat en de CTLA-4-remmer ipilimumab of de combinatie van epacadostat met de PD-1-remmer pembrolizumab, de respons ratio, in vergelijking met studies met alleen immuuncheckpointremmers.
Volwassen patiënten met gevorderde urotheliale kanker (UC), die eerder platinum bevattende therapie (binnen een adjuvante of gevorderde setting) of een alternatieve therapie kregen (als platinum niet geschikt was) en tevens eerder geen IDO-remmer, anti-PD-1 of anti-CTLA-4 therapieën kregen, kwamen in aanmerking voor deelname aan de ECHO-202/KEYNOTE-037-studie.
In fase I kregen patiënten epacadostat (25, 50, 100, of 300 mg PO BID) + pembrolizumab (2 mg/kg of 200 mg IV Q3W); de maximale toxische dosis werd niet overschreden. De dosering van epacadostat (100 mg BID) + pembrolizumab (200 mg Q3W) werd geselecteerd voor fase II. De respons werd beoordeeld bij RECIST 1.1-evalueerbare patiënten. Verder werd de veiligheid van de behandeling beoordeeld bij patiënten die 1 of meer epacadostat + pembrolizumab doseringen kregen.
De resultaten laten zien dat in totaal 40 patiënten (fase I, n = 5; fase II, n = 35) konden worden geëvalueerd. De mediane leeftijd van geïncludeerde patiënten was 67 jaar, 75% was man, 88% was blank, 100% had eerder platinum bevattende therapie gehad en 75% had 0–1 eerdere therapielijnen voor gevorderde ziekte gehad.
De interim waarden voor de ORR (CR+PR) en DCR (CR+PR+SD) voor alle evalueerbare patiënten waren 35% voor de ORR (13/37; alle PR) en 57% voor de DCR (21/37; 13 PR, 8 SD). Bij patiënten die 0–1 eerdere therapielijnen hadden gehad voor gevorderde ziekte, werd een ORR van 37% (10/27) en een DCR van 63% (17/27) bereikt. Bij PD-L1-positieve patiënten werd een hoger responspercentage geobserveerd, hoewel er ook responsen werden geobserveerd bij PD-L1-negatieve patiënten. Bij de data cutoff was bij 12 van de 13 patiënten de respons nog gaande, 1+ tot 652+ dagen). De mediane responsduur was 30,6 of meer weken. Analyses van de PFS en biomarkers zijn momenteel nog gaande. De meeste voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAEs; gezien bij ≥10% van 40 patiënten) waren: vermoeidheid (28%), huiduitslag (18%), en een verhoogd amylase (10%; asymptomatisch). Graad ≥3 TRAEs traden op bij 20% van de patiënten (huiduitslag was de enige graad ≥3 TRAE die optrad bij >1 patiënt [n = 3]).
Drie patiënten stopten met de behandeling door TRAEs (graad 3 huiduitslag [n = 1]; graad 3 COPD exacerbatie [n = 1], graad 2 diarree [n = 1]). Er waren geen behandelingsgerelateerde sterfgevallen. De bijwerkingen konden onder controle gehouden worden met ondersteunende zorg.
De onderzoekers concluderen dat de combinatie van de IDO1-remmer epacadostat en de PD-1-remmer pembrolizumab over het algemeen goed werd verdragen en leidde tot een hogere respons in vergelijking met de eerder gerapporteerde responsen op PD-1-remmer monotherapie bij patiënten met gevorderde urotheliale kanker. Het veiligheidsprofiel dat gezien werd in deze studie was consistent met zowel de eerder gerapporteerde fase I-bevindingen als de fase I/II veiligheidsdata bij andere tumortypes, en rechtvaardigt verdere evaluatie van de combinatiebehandeling (zie ook: J Clin Oncol 35, 2017; suppl; abstr 3012, gepresenteerd op ASCO 2017 door Hamid O. et al). Een fase III-studie van urotheliale kanker staat inmiddels ingepland.
Over het ECHO klinische studieprogramma
Het ECHO klinische studieprogramma is opgezet om de effectiviteit en veiligheid van epacadostat te onderzoeken als een belangrijke toekomstige component van combinatietherapie binnen de oncologie. De intentie is om in diverse fase I- en II-studies die epacadostat in combinatie met PD-1 en PD-L1-remmers evalueren, meer dan 900 patiënten met een breed scala aan vaste tumoren en hematologische maligniteiten te includeren. De fase III-ECHO-301 KEYNOTE-252 MEL-studie (NCT02752074), een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die pembrolizumab in combinatie met epacadostat of placebo voor de behandeling van patienten met irresectabel of gemetastaseerd melanoom onderzoekt, is eveneens lopend. Naast de studies die epacadostat in combinatie met pembrolizumab bij het melanoom en urotheliale tumoren onderzoeken, zijn Incyte en Merck (MSD) de combinatie aan het testen bij verschillende andere tumortypes, inclusief longkanker (NSCLC), hoofdhalskanker (SCCHN) en nierkanker(RCC).
Voor meer informatie over het ECHO klinische studieprogramma, raadpleeg: www.ECHOClinicalTrials.com en Clinical trial information:NCT02178722
Referentie
Smith DC, Gajewski T, Hamid O, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4503). Presented at ASCO2017.
