Geen voordeel van adjuvante chemotherapie na standaard chemoradiatie op basis van cisplatine voor vrouwen met lokaal gevorderde baarmoederhalskanker
De internationale gerandomiseerde fase III-studie OUTBACK bij vrouwen met lokaal gevorderde baarmoederhalskanker was opgezet om het effect van adjuvante chemotherapie na op cisplatine gebaseerde chemoradiatie te bepalen. Resultaten van deze studie, gepresenteerd tijdens ASCO 2021, tonen nu aan dat deze strategie niet leidt tot een verbeterde algehele of progressievrije overleving. Bovendien werd de therapie geassocieerd met een verhoogde kans op bijwerkingen.
Baarmoederhalskanker is een groot wereldwijd gezondheidsprobleem met meer dan een half miljoen nieuwe diagnoses per jaar. Een aanzienlijk deel van deze patiënten overlijdt elk jaar, waardoor baarmoederhalskanker de vierde belangrijkste oorzaak van overlijden door kanker bij vrouwen is. Voor vrouwen met lokaal gevorderde baarmoederhalskanker is cisplatine gelijktijdig met bestraling met brachytherapie de standaardbehandeling sinds 1999. Ondanks deze behandeling recidiveert een aanzienlijk deel van de patiënten na deze behandeling en overlijdt als gevolg van de ontwikkeling van verre metastasen. De OUTBACK-studie werd opgezet om dit probleem aan te pakken. De hypothese was dat de toevoeging van adjuvante chemotherapie na standaard chemoradiatie op basis van cisplatine het risico op verre metastasen zou kunnen verminderen.
Opzet van de studie
OUTBACK includeerde 926 vrouwen met gevorderde baarmoederhalskanker die geschikt waren voor chemoradiatie met curatieve intentie. Vrouwen werden gerandomiseerd (1:1) naar standaard cisplatine chemoradiatie (CRT; controle) of cisplatine chemoradiatie gevolgd door vier cycli adjuvante chemotherapie (ACT) met carboplatine en paclitaxel. De standaard CRT die in beide behandelingsgroepen werd gegeven bestond uit 40-45 Gy uitwendige chemoradiotherapie (‘external beam chemoradiotherapy’, EBRT) in 20-25 fracties inclusief een nodale boost, indien relevant, plus brachytherapie. Cisplatine (40 mg/m2) werd gedurende vijf cycli wekelijks toegediend tijdens de bestraling. Vrouwen in de ACT-arm kregen hiernaast nog vier cycli carboplatine en paclitaxel. Het primaire eindpunt van de studie was de algehele overleving. De beoogde steekproefgrootte van 900 patiënten leverde 80% power met 95% betrouwbaarheid op om een verbetering in OS na vijf jaar te detecteren van 72% (controle) tot 80% (ACT), met enige marge om rekening te houden met het niet naleven van ACT en patiënten die niet meer gevolgd konden worden.
Geen overlevingsvoordeel van adjuvante chemotherapie
In totaal kwamen 919 van 926 vrouwen die werden gerekruteerd van april 2011 tot juni 2017 in aanmerking voor de primaire analyse. Hiervan waren 463 vrouwen toegewezen aan ACT en 456 patiënten aan de controlebehandeling. Van de patiënten die werden gerandomiseerd naar ACT begonnen 361 (78%) vrouwen daadwerkelijk met de behandeling.
Zowel de demografische basisgegevens als de ziektekarakteristieken waren goed in balans tussen de studiearmen. De therapietrouw bij de chemoradiatie was zeer goed:84% van de patiënten ontvingen de geplande vijf cycli van cisplatine. De chemoradiatie werd volledig voltooid (5x cisplatine, 45 Gy EBRT, brachytherapie) door 77% van de vrouwen in beide behandelingsarmen. De vrouwen die met de behandeling begonnen, waren veelal in staat om alle vier behandelingscycli volledig af te maken zonder dosisverlaging.
Het gerapporteerde OS-percentage na vijf jaar was vergelijkbaar in beide groepen, namelijk 71% in de CRT-groep en 72% in de CRT+ACT-groep (HR [95%-BI] van 0,90 [0,70-1,17]; p=0,8). De mediane OS werd in geen van beide groepen bereikt. Ook het PFS-percentage na vijf jaar was vergelijkbaar in de ACT- en de controle-arm met respectievelijk 63% en 61% (HR [95%-BI]: 0,86 [0,69-1,07], p=0,61). Een vergelijkbaar gebrek aan behandelingseffecten werd waargenomen in bijna alle subgroepen. Niettemin werd een verminderd effect van ACT gezien bij vrouwen van 60 jaar of ouder met interactie p-waarden van 0,01 voor OS en 0,03 voor PFS. Recidiefpatronen waren vergelijkbaar in beide behandelingsgroepen.
Zoals verwacht werden de bekende toxiciteiten van carboplatine en paclitaxel, zoals hematologische toxiciteit, alopecia, vermoeidheid, myalgie en neuropathie, significant vaker gezien in de ACT-arm. Febriele neutropenie kwam voor bij 2% van de patiënten in beide armen. Er waren geen sterfgevallen gerelateerd aan de behandeling in beide groepen.
Na één jaar was het enige verschil tussen de twee behandelingsgroepen een verhoogd percentage perifere neuropathie bij patiënten die met ACT werden behandeld (7% vs. 2% graad 2). Er was geen teken van verhoogde late bestralingstoxiciteit. De algemene gezondheid en kwaliteit van leven werden gemeten met de globale gezondheidsschaal QLQ-C30. Hieruit bleek dat de patiënten hierop slechter scoorden in de ACT-arm tijdens en na de chemotherapie. Tussen maand 12 en 36 werden echter vergelijkbare scores gerapporteerd.
Conclusie
Adjuvante chemotherapie die werd gegeven na standaard chemoradiatie op basis van cisplatine voor vrouwen met lokaal gevorderde baarmoederhalskanker verbeterde de OS en PFS niet. Daarom blijft chemoradiatie van het bekken met gelijktijdige wekelijkse cisplatine de standaardbehandeling van lokaal gevorderde baarmoederhalskanker. Deze bevindingen ondersteunen niet het gebruik van adjuvante chemotherapie met carboplatine en paclitaxel na chemoradiatie met wekelijkse cisplatine. Daarom blijft chemoradiatie van het bekken met gelijktijdige wekelijkse cisplatine de zorgstandaard voor de behandeling van lokaal gevorderde baarmoederhalskanker.
Referentie
Mileshkin L, et al. Adjuvant chemotherapy following chemoradiation as primary treatment for locally advanced cervical cancer compared to chemoradiation alone: The randomized phase III OUTBACK Trial (ANZGOG 0902, RTOG 1174, NRG 0274). Presented at ASCO 2021; Abstract LBA3.
