Adjuvante therapie met nivolumab is superieur aan ipilimumab bij operatief verwijderd stadium III/IV melanoom
Resultaten van de CheckMate 238-studie werden tijdens de ESMO 2017 gepresenteerd en gelijktijdig gepubliceerd in de New England Journal of Medicine.1 De resultaten lieten zien dat adjuvante therapie met nivolumab superieur is aan ipilimumab bij patiënten met een operatief verwijderd stadium III/IV melanoom, die een verhoogd risico hebben op een recidief.2 In deze studie werd een statistisch significant langere overleving zonder recidief (‘relapse-free survival’, RFS) gevonden bij patiënten behandeld met nivolumab, evenals een beter bijwerkingenprofiel, in vergelijking met ipilimumab.
Nivolumab en ipilimumab zijn beiden immuuncheckpointremmers die zijn goedgekeurd voor de behandeling van gemetastaseerd melanoom. Ipilimumab is daarnaast in de Verenigde Staten ook FDA-goedgekeurd als standaard adjuvante behandeling bij een operatief verwijderd stadium III melanoom. Dit is niet het geval in Europa. In een pilotstudie bij 33 patiënten met operatief verwijderd stadium IIIC en IV melanoom, werd nivolumab goed verdragen en liet het als adjuvante behandeling bemoedigende resultaten zien met betrekking tot overleving. Naar aanleiding van die resultaten werd de CheckMate 238-studie opgezet. Deze gerandomiseerde, dubbelblinde, fase III-studie vergeleek adjuvante therapie met nivolumab met de standaardbehandeling ipilimumab. Er werden 906 patiënten geïncludeerd met stadium IIIB, IIIC en IV operatief verwijderd melanoom, die meer dan 50% kans hadden op recidief binnen 5 jaar. Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) tussen 3mg/kg nivolumab (n = 453) elke 2 weken en 10mg/kg ipilimumab (n=453) elke 3 weken tot aan 4 doses, daarna elke 12 weken tot maximaal 1 jaar, recidief of onacceptabele toxiciteit. De primaire uitkomst van de studie was RFS, algehele overleving (‘overall survival’, OS) gold als secundaire uitkomstmaat.
De studie werd voortijdig gestopt door het ‘data safety monitoring committee’ vanwege duidelijk bewijs voor een betere uitkomst met nivolumab. De geplande interimanalyse, die plaatsvond na een minimum follow-up van 18 maanden, liet een RFS-percentage zien dat significant beter was met nivolumab (66,4%) dan met ipilimumab (52,7%), met een hazard ratio van 0,65 (95%BI: 0,51-0,83; p < 0,0001). De mediane RFS werd in beide armen van de studie niet bereikt. De superioriteit van nivolumab aan ipilimumab in termen van RFS werd gevonden in alle vooraf gespecificeerde subgroepen. Naast de verhoogde effectiviteit, waren er ook minder therapiegerelateerde, klinisch relevante bijwerkingen (graad 3/4) in de groep patiënten die behandeld waren met nivolumab (14%) vergeleken met de groep die behandeld werd met ipilimumab (46%). Bijwerkingen (elke graad) leidden tot het discontinueren van de behandeling bij 10% van de patiënten behandeld met nivolumab en bij 43% van de patiënten behandeld met ipilimumab. De meeste therapiegerelateerde, graad 3/4 immuungerelateerde bijwerkingen van nivolumab en ipilimumab waren gastro-intestinaal (2,0% versus 16,8%), hepatisch (1,8% versus 10,8%) en dermaal (1,1% versus 6,0%). Geen sterfgevallen konden worden toegewezen aan toxiciteit door nivolumab. Twee (0,4%) sterfgevallen werden gerapporteerd bij ipilimumab (colitis en medullaire aplasie).
Een studie met adjuvante therapie, gepresenteerd tijdens het ESMO 2016 congres, liet zien dat de OS met ipilimumab beter was dan met placebo, maar dat de behandeling ernstige bijwerkingen had.3 CheckMate 238 laat zien dat nivolumab superieur is aan ipilimumab. Deze resultaten extrapolerend is nivolumab ook superieur aan geen adjuvante therapie bij een hoogrisico melanoom. Op basis van de gepresenteerde data, lijkt nivolumab op alle vlakken beter te zijn dan ipilimumab: het leidt tot een betere RFS, heeft minder bijwerkingen en wordt goed verdragen. Data betreffende OS was ten tijde van de analyse nog niet beschikbaar.
Referenties
1. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med, 2015 Jul 2;373(1):23-34.
2. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al. Adjuvant therapy with nivolumab (NIVO) versus ipilimumab (IPI) after complete resection of stage III/IV melanoma: a randomized, double-blind, phase 3 trial (CheckMate 238). Gepresenteerd tijdens ESMO 2017; abstract LBA8_PR.
3. Eggermont AMM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al. Ipilimumab (IPI) vs placebo (PBO) after complete resection of stage III melanoma: final overall survival results from the EORTC 18071 randomized, double-blind, phase 3 trial. Gepresenteerd tijdens ESMO 2016; abstract LBA2_PR.
