Nivolumab-gemedieerde bijwerkingen bij stadium III- of IV-melanoom
Mario Mandala presenteerde tijdens ASCO 2019 de resultaten van de bijwerkingenanalyse van adjuvante nivolumab bij patiënten met gereseceerd stadium IIIB/C- of IV-melanoom. In de geanalyseerde tijdsintervallen kwamen de meeste behandelingsgerelateerde bijwerkingen voor het eerst voor gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling. Zeer weinig eerste behandelingsgerelateerde bijwerkingen kwamen voor na de laatste dosis nivolumab. De meeste nivolumab-gemedieerde bijwerkingen verdwenen weer na 6 maanden. Bovendien was er geen associatie tussen vroege behandelingsgerelateerde bijwerkingen en recidiefvrije overleving.
Achtergrond
Patiënten met hoogrisico stadium III-melanoom hebben een 5-jaarsrecidiefpercentage van 50-80% en een 5-jaarsoverleving van ongeveer 60%.1,2 De CheckMate 238-studie onderzocht het effect van nivolumab versus ipilimumab bij patiënten met gereseceerd stadium III- of IV-melanoom. Uit de rapportages na 18 en 24 maanden follow-up bleek nivolumab in een significant langere recidiefvrije overleving (‘recurrence-free survival’, RFS) te resulteren (63 % versus 50% met ipilimumab; HR 0,66 [95%-BI 0,54-0,31]; p<0,0001).3,4 Tijdens ASCO 2019 presenteerde Mario Mandala een uitgebreidere analyse van het bijwerkingenprofiel van nivolumab in de adjuvante setting en de potentiële associatie van deze bijwerkingen met de effectiviteit van het middel.5
Methoden
De CheckMate 238-studie is een lopende, gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-studie. Geïncludeerde patiënten waren ≥15 jaar en ondergingen complete resectie van stadium IIIB/C- of IV-melanoom. In totaal 453 patiënten werden behandeld met nivolumab (3 mg/kg elke 2 weken) gedurende 1 jaar. De primaire uitkomstmaat was RFS. Patiënten werden tot 100 dagen na hun laatste dosis gevolgd met betrekking tot bijwerkingen. De bijwerkingen werden geanalyseerd binnen de volgende tijdsintervallen: de eerste 0-3 maanden van de behandeling (0-3), maand 3-12 van de behandeling (3-12) en vanaf de laatste dosis tot aan 100 dagen hierna (+100). Daarnaast werd de associatie van behandelingsgerelateerde bijwerkingen (‘treatment-related adverse events’, TRAE’s) met de RFS onderzocht.
Resultaten
De meeste patiënten hadden stadium IIIB/C-melanoom (81%), melanoom van de huid (86%) en normale LDH-concentraties (91%). Patiënten ontvingen een mediaan van 24 doses nivolumab met een mediane behandelduur van 11,5 maanden.
Vanaf de eerste dosis nivolumab tot aan 100 dagen na de laatste dosis kreeg 86% van de patiënten een eerste TRAE. De incidentie van eerste TRAE’s die werden gerapporteerd bij ≥5% van de patiënten was het hoogst gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling. De meest voorkomende TRAE’s van nivolumab waren vermoeidheid (28% voor 0-3, 6% voor 3-12, 2% voor +100), jeuk (16%, 7%, 1%), diarree (15%, 7%, 2%) en huiduitslag (12%, 8%, 1%). De meeste TRAE’s verdwenen weer binnen 6 maanden, behalve de endocriene bijwerkingen die na een mediane tijd van 57 weken weer verdwenen. Zeer weinig eerste TRAE’s (<2,5%) kwamen voor na de laatste dosis nivolumab.
De RFS was vergelijkbaar bij patiënten met en zonder TRAE’s. Wanneer TRAE’s als een tijdsonafhankelijke covariabele werden gebruikt, was de aanwezigheid van TRAE’s niet geassocieerd met RFA (HR 1,00 [95%-BI 0,73-1,37]; p=0,9962).
Conclusie
De resultaten van deze bijwerkingenanalyse van adjuvant nivolumab bij gereseceerd stadium IIIB/C- of IV-melanoom komen overeen met het verwachte bijwerkingenprofiel van nivolumab. In de geanalyseerde tijdsintervallen kwamen de meeste TRAE’s met adjuvant nivolumab voor het eerst voor gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling. Zeer weinig eerste TRAE’s kwamen voor na de laatste dosis nivolumab. De meeste TRAE’s verdwenen weer na 6 maanden. Er was geen associatie tussen vroege TRAE’s en RFS.
Referenties
1. Romano E, Scordo M, Dusza SW, et al. Site and timing of first relapse in stage III melanoma patients: implications for follow-up guidelines. J Clin Oncol 2010;28:3042–7.
2. Cancer stat facts: melanoma of the skin. National Cancer Institute. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html. Bezocht op 30 april 2019.
3. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma. N Engl J Med 2017;377:1824–35.
4. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al. Adjuvant therapy with nivolumab (NIVO) versus ipilimumab (IPI) after complete resection of stage III/IV melanoma: Updated results from a phase III trial (CheckMate 238). Gepresenteerd tijdens ASCO 2018, abstract 9502.
5. Mandala M, Larkin JMG, Ascierto PA, et al. An analysis of nivolumab-mediated adverse events and association with clinical efficacy in resected stage III or IV melanoma (CheckMate 238). Gepresenteerd tijdens ASCO 2019; abstract 9584.
