Palbociclib en fulvestrant bij HR+/HER2- hormoontherapie resistente gevorderde borstkanker: finale resultaten van de totale overleving van PALOMA-3
De finale resultaten van de gerandomiseerde, fase III PALOMA-3 studie laten zien dat er een klinisch relevante verbetering is van de mediane totale overleving (OS) wanneer de CDK4/6 remmer palbociclib wordt toegevoegd aan fulvestrant in de behandeling van vrouwen met hormoontherapie resistente HR+/HER2- borstkanker. De uitkomsten na een mediane follow-up van 44,8 maanden van 521 patiënten, laten zien dat de mediane overleving (mOS) met 6,9 maanden wordt verlengd bij patiënten die werden behandeld met de combinatiebehandeling met palbociclib vergeleken met patiënten die fulvestrant plus placebo ontvingen (mediane OS 34,9 maanden;95% BI: 28,8-40,0 versus mediane OS 28,0 maanden; 95% BI: 23,6-34,6, 1-zijdig, p=0,043). Patiënten die voor randomisatie een recidief of progressie vertoonden op hormoontherapie, werden behandeld met palbociclib (125 mg/dag oraal, schema 3/1) plus fulvestrant (500 mg conform SOC) of met placebo plus fulvestrant. De analyse van de OS, het belangrijkste secundaire eindpunt van deze studie, werd verricht toen circa 60% (n=310) van de in totaal 521 patiënten in de studie overleden was. De verbetering in OS bleek groter bij die patiënten die sensitief waren voor de eerdere hormoontherapie; in deze groep werd met de palbociclib-combinatie een verbeteringsverschil in mediane OS waargenomen dat opliep tot 10 maanden ten opzichte van de fulvestrant/placebo-behandeling (p=0,0081). De mediane OS verbeterde met de combinatie met palbociclib ook significant bij patiënten zonder viscerale ziekte op baseline (mediane OS verbetering van 11,5 maanden versus de combinatiebehandeling met placebo, n=410; HR [95%BI]: 0,69).
De meeste patiënten met HR+ borstkanker ontwikkelen een resistentie voor hormonale therapie. Onderzoek heeft aangetoond dat inhibitie van CDK4/6 een mogelijke optie kan zijn om deze resistentie op te heffen of uit te stellen in patiënten met HR+/HER2 borstkanker. Verdere resultaten van deze studie toonden aan dat de combinatie palbociclib-fulvestrant leidt tot een significant betere PFS in vergelijking met een behandeling van placebo met fulvestrant (mediane PFS 11,2 vs. 4,6 maanden; HR[95%BI]: 0,50[0,40–0,62]; p< 0,000001).
Deze gerandomiseerde fase III-studie laat voor de eerste keer zien dat een verbetering in progressievrije overleving die wordt gezien met deze CDK4/6 remmer bij patiënten met gemetastaseerde HR+/HER2- borstkanker wordt vertaald naar een absoluut overlevingsvoordeel.
Volgens de onderzoekers moet wel de kanttekening worden gemaakt dat deze studie niet was opgezet om een verbetering in OS aan te tonen. Daarbij kunnen ook de statistische methoden die zijn gebruikt worden bekritiseerd (het gebruik van 1-zijdige p-waarde in plaats van de normale tweezijdige p-waarde). Daarom is verdere validatie van deze resultaten nodig, aldus de onderzoekers. Ook moet nog verder uitgezocht worden wat de meest optimale ‘sequencing’ is van beschikbare behandelingen en welke patiënten het meest geschikt zijn voor een behandeling met alleen hormoontherapie. De resultaten van andere studies met CDK4/6 remmers zullen daarnaast meer duidelijkheid moeten verschaffen over de waarde van dit waargenomen overlevingsvoordeel op de langere termijn, aldus de onderzoekers. De CDK4/6 remmers lijken als therapeutische nieuwe klasse, een aantrekkelijk potentieel te hebben voor de behandeling van vroegstadium borstkanker waar het voornaamste doel is om het genezingspercentage te verbeteren. Momenteel zijn er 2 grote gerandomiseerde adjuvant studies gaande met palbociclib bij vroegstadium borstkanker, namelijk de PENELOPE-B en de PALLAS studies.
Referentie
Cristofanelli M, Dlamon D, Bondarenko I, et al. Overall survival (OS) with palbociclib plus fulvestrant in women with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2−) advanced breast cancer (ABC): Analyses from PALOMA-3. Gepresenteerd tijdens ESMO 2018; Abstract LBA2_PR.
