Cabozantinib vertraagt de ziekteprogressie bij patiënten met gevorderde nierkanker
Cabozantinib is een orale tyrosinekinaseremmer die is gericht tegen zowel de vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR) als tegen MET en AXL. Voor al deze eiwitten werd eerder een rol beschreven in de pathogenese van gemetastaseerde niercelkanker (renal cell carcinoma, RCC) wat van cabozantinib een interessant therapeutisch middel maakt in deze setting. Uit resultaten van de fase III METEOR-studie blijkt nu dat cabozantinib, in vergelijking met everolimus, zorgt voor een significante vertraging van de ziekteprogressie en bovendien ook de totale overleving (‘overall survival’, OS) lijkt te verlengen.
Geneesmiddelen gericht tegen VEGFR zijn erg effectief in de eerstelijnsbehandeling van gevorderde RCC. De meeste patiënten ontwikkelen echter na verloop van tijd resistentie tegen deze middelen met ziekteprogressie als gevolg. Zoals reeds aangegeven, remt cabozantinib ook MET en AXL, twee receptor-tyrosinekinasen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van resistentie tegen VEGFR-remmers. In de fase III METEOR-studie werden 658 RCC-patiënten met ziekteprogressie na anti-VEGFR-therapie gerandomiseerd tussen een behandeling met cabozantinib (60 mg per dag) of everolimus (10 mg per dag). Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS), met OS en het objectieve responspercentage (‘objective response rate’, ORR) als belangrijkste secundaire effectiviteitsuitkomsten. De gepresenteerde PFS-analyse bevat de data van de eerste 375 patiënten die gerandomiseerd werden.
Bij patiënten die ingedeeld werden in de cabozantinib-arm bedroeg de mediane PFS 7,4 maanden terwijl dit bij de met everolimus behandelde patiënten slechts 3,8 maanden bedroeg. Dit vertaalt zich in een reductie van 42% in het risico op progressie of overlijden met cabozantinib (HR [95%-BI]: 0,58 [0,45-0,75]; p<0,001). De ORR bedroeg 21% met cabozantinib tegenover 5% met everolimus (p<0,001). Uit een interim-analyse voor OS bij alle 658 patiënten in de studie bleek dat patiënten op cabozantinib ook langer leefden dan patiënten die everolimus kregen (HR [95%-BI]: 0,67 [0,51-0,89]; p=0,005). Dit verschil was echter niet groot genoeg om de vastgelegde grens voor significantie bij deze interim-analyse te overschrijden.
Het PFS-voordeel met cabozantinib ging wel gepaard met een toegenomen toxiciteit. Zo bedroeg de incidentie van graad 3/4-bijwerkingen 68% met cabozantinib in vergelijking met 58% met everolimus. De meest voorkomende graad 3/4-bijwerkingen met cabozantinib waren hypertensie (15%), diarree (11%) en vermoeidheid, terwijl met everolimus anemie (16%), vermoeidheid (7%) en hyperglycemie (5%) het meest frequent geobserveerd werden. De bijwerkingen in de studie konden over het algemeen goed behandeld worden door middel van dosisreducties. Een dergelijke dosisreductie was nodig bij 60% van de patiënten in de cabozantinib-arm en bij 25% van de everolimus-behandelde patiënten. Bij 9% van de patiënten onder cabozantinib en bij 10% onder everolimus moest de behandeling worden onderbreken als gevolg van bijwerkingen.
Samengevat blijkt uit de METEOR-studie dat cabozantinib de ziekteprogressie van patiënten met gevorderde RCC met resistentie tegen een VEGFR-remmer significant vertraagt in vergelijking met everolimus. Bovendien was ook het objectieve responspercentage hoger met cabozantinib en zag men een sterke trend voor een langere OS. Op basis van deze bevindingen werd de studie vroegtijdig gestopt. Samen met de resultaten van de Checkmate-025-studie, waarin werd aangetoond dat nivolumab de overleving van patiënten met gevorderde RCC significant verlengt, bieden de METEOR-data nieuwe perspectieven aan RCC-patiënten bij wie een behandeling met een VEGFR-remmer faalde.
Referentie
Choueiri T, et al. Cabozantinib versus everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma: Results of the randomized phase 3 METEOR trial. Presented at ECC 2015; Abstract #LBA4.
