Abemaciclib verbetert progressievrije overleving bij gevorderde borstkanker
Voor patiënten met gevorderde borstkanker is een combinatie van een CDK4/6-remmer en endocriene therapie de standaardeerstelijnsbehandeling. Bij bijna alle patiënten treedt ziekteprogressie op en is het effect van CDK4/6-remmers en endocriene therapie op de ziekteprogressie nog onduidelijk. Eerdere studies lieten zien dat behandeling met abemaciclib na behandeling met een CDK4/6-remmer de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) zou kunnen verbeteren. Dit is nader onderzocht in de fase III-studie postMONARCH. Tijdens ASCO 2024 werden de eerste resultaten van deze fase III-studie gepresenteerd door Kevin Kalinsky, MD (Winship Cancer Institute of Emory University, Atlanta, Verenigde Staten).1
Een combinatie van een CDK4/6-remmer en endocriene therapie is de standaardeerstelijnsbehandeling voor patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve gevorderde borstkanker.2 Abemaciclib is een orale, potente CDK4/6-remmer die selectiever is voor CDK4 dan voor CDK6.3 Dit geneesmiddel is de enige CDK4/6-remmer die goedgekeurd is als monotherapie. Daarnaast is abemaciclib in combinatie met de aromataseremmer fulvestrant goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met gevorderde borstkanker. Klinische fase II-studies hebben gesuggereerd dat het gebruik van abemaciclib na eerdere behandeling met een CDK4/6-remmer zou kunnen leiden tot een verbeterde PFS.4,5 Echter zijn de resultaten inconsistent en is meer duidelijkheid vereist om te bepalen of abemaciclib in combinatie met endocriene therapie voordeel biedt aan patiënten met gevorderde borstkanker. In de postMONARCH-studie is onderzocht of behandeling met abemaciclib in combinatie met fulvestrant (endocriene therapie) de PFS kan verlengen bij patiënten met gevorderde borstkanker onderzocht bij wie ziekteprogressie is opgetreden.1
Studieopzet
De fase III-studie postMONARCH is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die in 16 landen is uitgevoerd. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met abemaciclib plus fulvestrant of placebo plus fulvestrant. Alleen patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve gevorderde borstkanker bij wie ziekteprogressie was opgetreden na initiële behandeling met een CDK4/6-remmer plus aromataseremmer of bij wie een recidief was ontstaan tijdens of na behandeling met een CDK4/6-remmer plus endocriene therapie als adjuvante therapie voor vroege borstkanker, kwamen in aanmerking voor deelname. Patiënten die eerder andere behandelingen hadden ondergaan, werden uitgesloten van deelname. De primaire uitkomstmaat was de PFS, beoordeeld door de onderzoekers. Secundaire uitkomstmaten waren: PFS, beoordeeld door een geblindeerde onafhankelijke centrale beoordelingscommissie, algehele overleving (‘overall survival’, OS) en het percentage patiënten bij wie een objectieve respons werd bereikt (‘overall response rate’, ORR). Ook de veiligheid werd beoordeeld.
Resultaten
In totaal werden 368 patiënten gerandomiseerd, van wie 182 patiënten behandeld werden met abemaciclib plus fulvestrant (n=182; gemiddelde leeftijd: 58 jaar) en 186 patiënten placebo plus fulvestrant kregen (n= 186; gemiddelde leeftijd: 61 jaar). De meeste patiënten (99%) namen deel aan de studie direct na de behandeling met een CDK4/6-remmer plus endocriene therapie als initiële behandeling voor gevorderde borstkanker. Eerder gebruikte CDK4/6-remmers waren palbociclib (59%), ribociclib (33%) en abemaciclib (8%). Behandeling met abemaciclib plus fulvestrant leidde tot een statistisch significant langere PFS – beoordeeld door de onderzoekers – dan behandeling met placebo plus fulvestrant, zowel bij de tussentijdse analyse (HR [95%-BI]: 0,66 [0,48-0,91]) als bij de primaire analyse (HR [95%-BI]: 0,73 [0,57-0,95]). De PFS na 6 maanden was 50% in de abemaciclibgroep versus 37% in de placebogroep. Het positieve effect van abemaciclib werd waargenomen in belangrijke klinische en genomische subgroepen, waaronder bij patiënten met een ESR1- of PIK3CA-mutaties hadden. De PFS – beoordeeld door de centrale beoordelingscommissie – was eveneens langer in de abemaciclibgroep, vergeleken met de placebogroep (HR [95%-BI]: 0,55 [0,39-0,77]). De gegevens over de OS zijn nog onvolledig. De ORR was hoger in de abemaciclibgroep ten opzichte van de placebogroep (17 vs. 7%). De veiligheid van abemaciclib kwam overeen met het bekende veiligheidsprofiel. Bij 30% van de patiënten werd de dosis van abemaciclib verlaagd vanwege bijwerkingen en bij 6% van de patiënten werd de behandeling stopgezet vanwege bijwerkingen.
Conclusie
Uit deze gerandomiseerde fase III-studie (postMONARCH) is gebleken dat behandeling met abemaciclib in combinatie met fulvestrant leidt tot een statistisch significante verbetering van de PFS bij patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve gevorderde borstkanker bij wie ziekteprogressie is opgetreden na eerdere behandeling met een CDK4/6-remmer. Er werden geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen.
Referenties
1. Kalinsky K, et al. Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial. Gepresenteerd tijdens ASCO 2024; abstract LBA1001.
2. Gradishar WJ, Moran MS, Abraham J, et al. NCCN Guidelines® Insights: Breast Cancer, Version 4.2023. J Natl Compr Canc Netw. 2023;6:594-608.
3. Sledge GW, Toi M, Neven P, et al. The effect of abemaciclib plus fulvestrant on overall survival in hormone receptor-positive, ERBB2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy-MONARCH 2: a randomized clinical trial JAMA Oncol 2020;1:116-224.
4. Kalinsky K, Accordino MK, Chiuzan C, et al. Randomized phase II trial of endocrine therapy with or without ribociclib after progression on cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer: MAINTAIN trial. J Clin Oncol 2023;24:4004-13.
5. Mayer EL, et al. PACE: a randomized phase II study of fulvestrant, palbociclib, and avelumab after progression on cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor and aromatase inhibitor for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2024:JCO2301940.