NEOSTAR: preoperatieve checkpointremming effectief in vroeg stadium longkanker
Neoadjuvante behandeling met de immuuncheckpointremmers nivolumab en ipilimumab resulteert in een grote pathologische respons bij een deel van de patiënten met een resectabel niet-kleincellig longcarcinoom in een vroeg stadium. De resultaten van de fase II NEOSTAR-studie, gepresenteerd door Tina Cascone, laten zien dat neoadjuvante behandeling met nivolumab en mogelijk ipilimumab het behandelsucces van chirurgie bij patiënten met resectabele longtumoren mogelijk kan verhogen.
Achtergrond
Meer dan de helft van de patiënten met een vroeg stadium of lokaal uitgebreid longcarcinoom ontwikkelt na de chirurgische behandeling uiteindelijk een recidief. Om het risico op een recidief te verlagen, is er een dringende behoefte aan effectievere behandelingen. PD-L1-upregulatie in de tumor is in muismodellen van niet-kleincellig longcarcinoom (‘non-small cell lung cancer’, NSCLC) van cruciaal belang voor de verspreiding en overleving van metastasen. Neoadjuvante immuuncheckpointremmers induceren percentages groter pathologische respons (‘major pathological response’, MPR) van 20-45% in gereseceerde NSCLC’s. MPR (≤10% levensvatbaar tumorweefsel in gereseceerde samples) wordt gebruikt als surrogaat-eindpunt in neoadjuvante studies bij NSCLC. Cascone presenteerde de resultaten van de fase II NEOSTAR-studie met neoadjuvante nivolumab of de combinatie van nivolumab plus ipilimumab bij NSCLC.
Studie-opzet
De NEOSTAR-studie is een fase II-studie met patiënten met een stadium I-IIIA (enkele N2) resectabel NSCLC (AJCC 7th) met perfomancestatus 0-1. Geschikte patiënten werden gerandomiseerd naar ofwel nivolumab (3 mg/kg IV op dag 1, 15 en 29) ofwel nivolumab plus ipilimumab (1 mg/kg IV op dag 1) gevolgd door chirurgie (n=44). Het primaire studie-eindpunt was het percentage MPR, waarvan werd verwacht dat dit hoger lag dan het percentage MPR op inductiechemotherapie in historische controles (behoudende schatting 15%). Secundaire eindpunten omvatten onder andere toxiciteit en radiografische respons.
Resultaten
Het primaire eindpunt, MPR, werd gehaald. Van de intention-to-treat-populatie behaalden 11 patiënten (25%) een MPR of pathologisch complete respons. Vier van hen waren gerandomiseerd naar nivolumab-monotherapie (17%) en 7 patiënten ontvingen nivolumab plus ipilimumab (33%). De MPR’s waren positief geassocieerd met radiografische respons (RECIST).
De behandelingen werden over het algemeen goed verdragen. De meeste behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren van graad 1 of 2. De meest voorkomende bijwerkingen van behandeling met nivolumab en nivolumab plus ipilimumab waren vermoeidheid (34%) en acneïforme uitslag (39%). Eén patiënt in de nivolumab-arm overleed 4,1 maanden na randomisatie als gevolg van een met steroïden behandelde pneumonitis. Eén patiënt ontwikkelde progressieve ziekte en overleed hier 17 maanden na randomisatie aan.
Een duidelijke radiografische progressie, vanwege granulomen of nodale immuun ‘flares’, werd waargenomen na neoadjuvante immuuncheckpointremming, waarvoor pathologische evaluatie noodzakelijk was om eventuele curatieve chirurgie te vermijden.
Conclusie
Nivolumab en de combinatie nivolumab plus ipilimumab induceren bij respectievelijk 17% en 33% van de intention-to-treat-populatie een MPR. Er was geen sprake van onacceptabele toxiciteit of verhoogde perioperatieve morbiditeit/mortaliteit. Nivolumab plus ipilimumab was geassocieerd met toegenomen T-celinfiltratie, -diversiteit en -reactivatie, en met een hoger aantal ‘tissue resident’ en effector T-geheugencellen tijdens chirurgie.
Referentie
Cascone T, William WN, Weissferdt A, et al. Neoadjuvant nivolumab (N) or nivolumab plus ipilimumab (NI) for resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): clinical and correlative results from the NEOSTAR study. Gepresenteerd tijdens ASCO 2019; abstract 8504.
