Toevoeging van apalutamide aan abirateron resulteert in een langere tijd tot radiografische progressie bij patiënten met chemotherapienaïeve gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker

Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) is een heterogene ziekte. De remming van diverse oncogene signaaltransductieroutes geeft mogelijk verbeterde overlevingsuitkomsten. Resultaten van de fase III ACIS-studie, waarin de toevoeging van apalutamide aan abirateron en prednison is onderzocht bij chemotherapienaïeve mCRPC-patiënten, lieten een reductie in het risico op progressie zien van 31%.

Introductie

Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) wordt gekenmerkt door de activatie van androgeenreceptoren (AR) en verhoogde intratumorale androgenen. Om dit tegen te gaan, is het mogelijk nodig meer dan een signaaltransductieroute te remmen. Apalutamide (APA) en de combinatie abirateronacetaat plus prednison (AAP) zijn beiden goedgekeurd voor behandeling van mCRPC-patiënten en remmen beiden AR-signalering. In de fase III ACIS-studie in onderzocht of de toevoeging van APA aan AAP resulteerde in superieure klinische activiteit. In deze studie werden 982 chemotherapienaïeve mCRPC-patiënten met ziekteprogressie op androgeendeprivatietherapie (ADT) gerandomiseerd naar APA (240 mg per dag), plus AAP (AA: 1000 mg 4 dd; P: 5mg 2 dd), of placebo plus AAP. Alle patiënten bleven tijdens de studie ADT ontvangen. Het primaire eindpunt van de studie was radiografisch progressievrije overleving (‘radiographic progression-free survival’, rPFS). Secundaire eindpunten waren algehele overleving (‘overall survival’, OS), tijd tot start chemotherapie, tijd tot pijnprogressie en tijd tot chronisch opioïdegebruik.

Resultaten

De mediane leeftijd van de patiënten in deze studie was 71 jaar en 53% van de patiënten had een Gleason-score van meer dan 7 en de mediane baseline PSA-waarde was 32 ng/mL. Rond de 15% van de patiënten in beide studie-armen had viscerale metastasen, bij 85% was sprake van botmetastasen. In de APA-AAP-arm bevonden zich iets meer patiënten met M0-ziekte in vergelijking met de AAP-arm (46,7% versus 41,9%). Na een mediane follow-up van 25,7 maanden is aangetoond dat de combinatie van APA plus AAP het risico op radiografische progressie of dood significant verminderde met 31% (HR [95%-BI]: 0,69 [0,58-0,83]; p<0,0001). De mediane rPFS met APA + AAP was 22,6 maanden, hetgeen zes maanden langer is dan de mediane rPFS van 16,6 maanden met AAP alleen. Dit voordeel werd gezien in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, waaronder patiënten met viscerale metastasen (HR [95%-BI]: 0,69 [0,45-1,05]) en patiënten met een leeftijd van 75 jaar of ouder (HR [95%-BI]: 0,54 [0,40-0,73]). Na een mediane follow-up van 54,8 maanden was dit rPFS-voordeel nog steeds aanwezig in de finale analyse van deze studie (mediane rPFS: 24,0 versus 16,6 maanden; HR [95%-BI]: 0,70 [0,60-0,83]; p<0,0001). Dit rPFS-voordeel resulteerde niet in een significant OS-voordeel met APA plus AAP in vergelijking met alleen AAP (mediane OS: 36,2 versus 33,7 maanden, HR [95%-BI]: 0,95 [0,81-1,11]; p=0,498). Er werd wel een meer uitgesproken OS-voordeel gezien bij patiënten met viscerale metastasen (HR [95%-BI]: 0,76 [0,52-1,10]) en bij patiënten met een leeftijd van 75 jaar of ouder (HR [95%-BI]: 0,75 [0,59-0,96]).

Ook de tijd tot PSA-progressie, chronisch opioïdengebruik, initiatie van chemotherapie en pijnprogressie verschilde niet significant in beide studie-armen. De toevoeging van APA aan AAP verbeterde wel significant het aantal patiënten met een bevestigde ≥50% afname in PSA-waarde (79,5% versus 72,9%, HR [95%-BI]: 1,09 [1,02-1,17]; p=0,015); evenals het aantal patiënten met niet-detecteerbaar PSA op enig moment tijdens de behandeling (24,6% versus 19,2%, HR [95%-BI]: 1,28 [1,01-1.62]; p=0,040). Patiënten met luminale ziekte en een gemiddeld of hoge AR-activiteit hadden ook een rPFS- en OS-voordeel wanneer behandeld met APA plus AAP, al zijn er wel verdere studies nodig om dit resultaat te bevestigen. De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven was vergelijkbaar in beide behandelarmen en nam af gedurende de tijd, in lijn met progressie van de ziekte.

Behandelingsgerelateerde bijwerkingen (‘treatment-emergent adverse events’, TEAEs) resulterend in het staken van de behandeling kwamen voor bij 16,9% van de patiënten die waren behandeld met APA plus AAP, en bij 12,5% van de patiënten behandeld met alleen AAP. TEAEs geassocieerd met overlijden kwamen respectievelijk bij 3,5% en 7,6% van de patiënten voor. Graad ≥3 TEAEs betroffen vermoeidheid (4,7% versus 3,9%), hypertensie (20,6% versus 12,5%), huiduitslag (4,5% versus 0,4%), hartaandoeningen (9,0% versus 5,7%) en breuken en osteoporose (4,1% versus 1,4%).

Conclusie

In de finale analyse van de ACIS-studie is aangetoond dat APA plus AAP de rPFS verlengt met 7,4 maanden in vergelijking met alleen AAP bij mCRPC-patiënten. Het bijwerkingenprofiel kwam overeen met hetgeen bekend is van elke individuele behandeling. Ondanks de hogere incidentie van TEAEs met APA plus AAP, was de kwaliteit van leven vergelijkbaar in beide studie-armen en waren de TEAEs resulterend in overlijden niet verhoogd. Er werd geen OS-voordeel gevonden bij de patiënten behandeld met APA plus AAP. Meer onderzoek is nodig om te bepalen welke klinische subgroep het meeste voordeel ervaart of welke biomarkers voorspellend zijn voor het meeste voordeel van deze behandelcombinatie.

Referentie

Rathkopf DE, et al. Final results from ACIS, a randomized, placebo (PBO)-controlled double-blind phase 3 study of apalutamide (APA) and abiraterone acetate plus prednisone (AAP) versus AAP in patients (pts) with chemo-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Gepresenteerd tijdens ASCO GU 2021; abstract 9.