Klinisch voordeel regorafenib onafhankelijk van KIT-mutaties, volgt uit een analyse van fase-III GRID-studie
Een studie die gebruik maakt van een nieuwe techniek om mutaties op te sporen die resulteren in resistentie tegen tyrosinekinase-remmers (TKI) bij patiënten met een gastrointestinale stroma tumor (GIST) toont aan dat het klinisch voordeel van regorafenib ten opzichte van placebo in de fase-III GRID-studie onafhankelijk is van primaire of secundaire KIT-mutaties.
Uit de fase-III GRID-studie blijkt dat regorafenib geassocieerd is met een significant langere progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) dan placebo bij de behandeling van patiënten met gevorderd GIST waarbij eerdere therapie met imatinib en sunitinib faalde (4,8 versus 0,9 maanden; HR [95% BI]: 0,27 [0,19-0,39], p < 0,0001). Genotypering van TKI-refractaire GIST is moeilijk door de intertumorale heterogeniteit en de voorkeur van patiënten om seriële biopten te vermijden. Om dit te omzeilen, verrichte Demetri met behulp van ‘BEAMing’ op baseline een mutatie-analyse op het DNA afkomstig van 163 plasmamonsters van patiënten uit de GRID-studie als bron van tumoraal DNA en met behulp van ‘Sanger sequencing’ een mutatie-analyse op het DNA afkomstig van 102 tumorbiopten van patiënten uit de GRID-studie. De resultaten toonden de aanwezigheid van de volgende mutatiefrequenties aan in de onderzochte weefselmonsters: KIT 66%, PDGFRA 3%, KRAS 1% en BRAF 0%. In de plasmamonsters bedroegen de mutatiefrequenties: KIT 58%, PDGFRA 1%, KRAS 1 van de 2 monsters en BRAF 0%.
De concordantie tussen beide mutatie-analysetechnieken bedroeg 100% voor primaire KIT exon 9 mutaties en 79% voor primaire KIT exon 11 mutaties. Indien men zowel exon 9 als exon 11 mutaties in acht nam, vond men een concordantie van 84% tussen de plasma- en de weefsel-analyse. Secundaire KIT mutaties werden echter frequenter gevonden met ‘Sanger sequencing’ dan met de ‘BEAMing’ techniek (47% versus 12%).
Een subgroepanalyse gebaseerd op mutatiestatus bepaald met zowel ‘Sanger sequencing’ als met ‘BEAMing’, toonde een PFS-voordeel aan voor regorafenib versus placebo in alle subgroepen. Een behandeling met regorafenib bleek geassocieerd met een langere PFS vergeleken met placebo bij zowel patiënten met als zonder secundaire KIT mutaties (met secundaire KIT mutaties: HR [95% BI]: 0,22 [0,12-0,40]; p < 0,001; zonder secundaire KIT mutaties: HR [95% BI]: 0,27 [0,15-0,40]; p < 0,001). Verder bleek dat de patiënten met een secundaire KIT mutatie in het plasma die behandeld waren met placebo, een kortere PFS hadden dan de patiënten zonder secundaire KIT mutaties (HR: 1,82; p=0,05).
Samengevat toont deze studie aan dat primaire en secundaire KIT-mutaties, die geassocieerd zijn met resistentie voor imatinib of sunitinib, gedetecteerd kunnen worden in het plasma van GIST-patiënten. De concordantie tussen mutatie-analyse met ‘Sanger sequencing’ op tumorweefsel en ‘BEAMing’ op plasma was erg hoog. De KIT mutatiestatus bleek gecorreleerd te zijn aan de duur van de behandeling met imatinib of sunitinib. De aanwezigheid van secundaire KIT-mutaties lijkt te leiden tot een slechtere prognose bij GIST. Dit wordt echter niet gezien bij regorafenib, waar het klinische voordeel van regorafenib ten opzichte van placebo niet beïnvloed wordt door primaire of secundaire KIT-mutaties.
Referentie
G. D. Demetri, M. Jeffers, P. Reichardt et al. Mutational analysis of plasma DNA from patients (pts) in the phase III GRID study of regorafenib (REG)versus placebo (PL) in tyrosine kinase inhibitor (TKI)-refractory GIST: correlating genotype with clinical outcome. J Clin Oncol 2013; 31(suppl). Abstract 10503.
