Klinische vraagstukken bij de behandeling van gemetastaseerd castratie-resistente prostaatkanker
Tijdens de ESMO2012 werd er ruim aandacht besteed aan de definitie van ziekteprogressie bij gemetastaseerd castratie-resistente prostaatkanker (mCRPC) en monitoring daarvan, alsmede aan de laatste inzichten met betrekking tot de behandeling in de pre-chemotherapeutische setting en de post-docetaxel setting met nieuwe therapeutica, zoals therapieën gericht op het bot of het endocriene systeem. Ook de rol van corticosteroïden in de behandeling van gemetastaseerd CRPC kwam ruimschoots aan bod.
Definiëren van ziekteprogressie
De criteria voor ziekteprogressie bij CRPC zijn onder te verdelen in: a) PSA progressie criteria en b) botprogressie criteria. Voor wat betreft de PSA-waarden wordt progressie gedefinieerd als stijgende PSA-waarden vastgesteld met een interval tussen de metingen van minimaal één week. Botprogressie wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van twee of meer nieuwe lesies op de botscan, bevestigd door een tweede botscan zes weken later. Tegenstrijdige resultaten dienen bevestigd te worden met andere beeldvormende technieken zoals MRI of CT. Desalniettemin blijkt het vaststellen van progressie bij CRPC niet eenvoudig. Zo kan het PSA-gehalte dalen maar geen sprake zijn van een overlevingstoename, of kunnen zogenaamde ‘flare effecten’ (als teken van toegenomen lesiegrootte en sclerose) zichtbaar zijn op botscans van op therapie responderende patiënten die de evaluatie van patiënten vertroebelen. Nieuwe beeldvormingstechnieken kunnen ondersteunen bij het vaststellen van progressie in de dagelijkse praktijk zoals ‘whole body diffusion weighted MRI’ en fluoride PET-scans, echter de expertise voor gebruik van de laatste techniek ontbreekt nog veelal in klinieken.
Ook hematologische en biochemische parameters kunnen van nut zijn, zoals bijvoorbeeld LDH-bepalingen en hemoglobine-bepalingen.
Huidige behandelopties van CRPC in de post-docetaxel setting
Er zijn inmiddels diverse klinische fase III-studies met nieuwe therapeutische opties gepubliceerd die een overlevingswinst laten zien bij patiënten die progressie tonen na behandeling met docetaxel:
Docetaxel ‘rechallenge’
Bij constatering van een biochemische of klinische progressie na een eerste behandelronde met docetaxel waarbij CRPC patiënten respons tonen, kan een ‘rechallenge’ (nieuwe behandelronde) met docetaxel overwogen worden. Deze aanpak blijkt effectief te zijn in diverse klinische studies (zie dia met overzicht studies) en te leiden tot een overall survival (OS) van gemiddeld ruim 9 tot 21 maanden.
Cabazitaxel
In de TROPIC (NCT00417079 ofwel XRP6258 Plus Prednisone Compared to Mitoxantrone Plus Prednisone in Hormone Refractory Metastatic Prostate Cancer)-studie werden 378 mannen met mCRPC gerandomiseerd tot een behandeling met cabazitaxel 25 mg/m2 q3w gecombineerd met 10 mg prednison qd [CbzP] en 377 tot een behandeling met mitoxantron 12 mg/m2 q3w gecombineerd met 10 mg prednison qd [MP]. De behandelarmen waren goed gebalanceerd: ECOG PS 0–1 (bij 93% CbzP versus bij 91% MP), meetbare ziekte (bij 53% versus 54%), pijn bij aanvang van de studie (46% versus 45%) en ≤ 6 maanden tussen de laatste dosis docetaxel (D) en randomisatie (62% versus 72%). CbzP verbeterde significant de totale overleving (OS) met 2,4 maanden bij deze mCRPC patiënten die progressie vertoonden tijdens of na behandeling met docetaxel vergeleken met MP (HR 0.70; CI 0.59–0.83; p<0.0001; mediane OS met cabazitaxel is 15,1 maanden vergeleken met 12,7 maanden met mitoxantron, bij 12,8 maanden follow-up). Het risico op overlijden werd met cabazitaxel gereduceerd met 30%. Uit een multivariate statistische analyse blijken de ECOG PS 2, meetbare ziekte bij aanvang van de studie, de tijdsperiode tussen de laatste docetaxel-dosis tot randomisatie, pijn bij aanvang van de studie en CbzP-behandeling voorspellende factoren te zijn voor de OS bij patiënten in de TROPIC studie.1
Abirateron acetaat
Abirateron acetaat is een steroïdale, irreversibele remmer van CYP17 (17α hydroxylase/C17, 20-lyase), die twee belangrijke enzymatische stappen in de synthese van testosteron blokkeert. In de COU-AA-301 studie bleek behandeling met abirateron acetaat te leiden tot een overlevingswinst van 4,6 maanden vergeleken met placebo (p 0,0001, HR: 0,74; mediane OS placebo: 11,2 maanden en mediane OS voor abirateron acetaat: 15,8 maanden; n=775 events). De mediane tijd tot PSA-progressie was 8,5 maanden in de abirateron-groep versus 6,6 maanden in de placebo-groep (HR 0,63, p0,0001) en de mediane radiologische progressie-vrije overleving was 5,6 maanden versus 3,6 maanden (HR 0,66, p0,0001). Het deel van de patiënten met een PSA-respons was 29,5% (235/ 797 patiënten) versus 5% (22/398) p0,0001) en deze patiënten verbeterden allemaal tijdens behandeling met abirateron vergeleken met placebo-behandeling. Abirateron acetaat blijkt bovendien een bijwerkingenprofiel te hebben dat vergelijkbaar is met placebo. De meest voorkomende graad 3-4 bijwerkingen waren vermoeidheid (72/791 patiënten [9%] in de abirateron-groep versus 41/394 patiënten [10%] in de placebo-groep, anemia (62 [8%] versus 32 [8%]), rugpijn (56 [7%] versus 40 [10%]), en botpijn (51 [6%] versus 31 [8%]).2
Radium-223
Radium-223 chloride (Ra-223) is een eerste in zijn klasse alfa-farmacon dat botmetastasen aanpakt met hoge energie alfa-straling van extreem korte golflengte (100 μm). In de ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer)-studie, een dubbelblinde gerandomiseerde fase III-studie, die de effectiviteit en veiligheid van Ra-223 met 'best standard of care' (BSC) vergeleek met placebo en BSC bij CRPC-patiënten met botmetastasen, werden 922 patiënten gerandomiseerd (Ra-223, n=615; placebo, n=307). In totaal 445 (58%) van alle 809 patiënten waren voorbehandeld met docetaxel. Ra-223 verbeterde significant de OS bij patiënten met CRPC met botmetastasen vergeleken met placebo (tweezijdige p=0.00185; HR = 0.695; 95% CI, 0.552-0.875; mediane OS 14,0 maanden versus 11,2 maanden). Veiligheid en tolerantie van Ra-223 waren uitstekend te noemen en er werd een lage incidentie van myelosuppressie waargenomen (bijvoorbeeld graad 3/4 neutropenie kwam voor bij 1,8% resp. 0,8% van de patiënten en trombocytopenie bij 4% resp. 2% van de patiënten in de Ra-223 groep vergeleken met de placebo-groep). Ra-223 is een effectieve therapie bij CRPC met botmetastasen die de OS significant verbetert en een zeer gunstig bijwerkingenprofiel bezit waardoor het snel de nieuwe standaard in de behandeling van deze patiënten kan worden.3
Enzalutamide
MDV3100, ofwel enzalutamide, is een nieuwe androgeen receptor signaalremmer (ARSI), die competitief de binding van androgenen aan de androgene receptor (AR) alsmede de AR nucleaire translocatie en de associatie van de AR met DNA inhibeert.4 De AFFIRM-studie evalueerde of enzalutamide de OS kon verlengen bij mannen met CRPC die progressie vertoonden na behandeling met docetaxel-bevattende chemotherapie. In deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, multinationale fase III-studie (NCT00974311) werden patiënten die ≤ 2 regimes met docetaxel-bevattende chemotherapie hadden ontvangen, gerandomiseerd in een 2:1 ratio tot enzalutamide 160 mg/dag of placebo. Behandeling met corticosteroïden was toegestaan maar niet verplicht. Het primaire eindpunt was OS. Andere eindpunten voor effectiviteit waren: radiografische progressie-vrije overleving (PFS), tijd tot het ‘eerste skeletal-related event’, tijd tot prostaat-specifieke antigeen (PSA)-progressie en de ‘circulating tumor cell count conversion rate’. In totaal werden 1.199 patiënten gerandomiseerd. De geschatte mediane OS was 18,4 maanden in de enzalutamide-arm vergeleken met 13,6 maanden in de placebo-arm, een verbetering van de mediane OS met enzalutamide van 4,8 maanden (p<0,0001). Enzalutamide reduceerde het risico op overlijden met 37% vergeleken met placebo. Door deze zeer gunstige risk/benefit ratio voor enzalutamide werd deze fase III AFFIRM-studie vroegtijdig gedeblindeerd.5
Verdere studie is echter nodig om te kunnen bepalen wat de beste volgorde en combinatie is van deze nieuwe middelen, als ook om biomarkers te ontdekken waarmee patiëntensubgroepen kunnen worden geïdentificeerd die het beste reageren op een bepaald middel (teneinde te komen tot een meer geïndividualiseerde behandeling).
Rol van corticosteroïden in de behandeling van CRPC
Uit diverse klinische studies waarin een corticosteroïd is gebruikt als vergelijkende behandeling ten opzichte van de actieve behandeling (zie dia met tabel van studies) blijkt dat monotherapie met corticosteroïden effectiviteit bezit bij CRPC. Corticosteroïden reduceren het PSA-gehalte, verminderen de pijn en doen de kwaliteit van leven toenemen. De uitkomsten van de fase III gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde COU-A A-302 studie, waarin patiënten met gevorderde mCRPC met geen of milde symptomen behandeld worden met abirateron acetaat 1 gram eenmaaldaags + prednison 5 mg tweemaaldaags of met placebo + prednison 5 mg tweemaaldaags laat zien dat in de arm met abirateron + prednison een risicoreductie in rPFS wordt bereikt van 57% vergeleken met de placebo + prednison arm (p<0,0001).6 Daarnaast was er een sterke trend naar een betere OS met abirateron in combinatie met prednison vergeleken met de andere arm.
Concluderend kan gesteld worden dat corticosteroïden worden toegepast als:
- tweedelijns hormoontherapie;
- in combinatie met chemotherapie of met inhibitoren van de androgenen-biosynthese en
- palliatie.
De toxiciteit op langere termijn baart echter enige zorgen en moet zorgvuldig worden opgevolgd aangezien corticosteroïden veelal gedurende langere tijd worden gegeven.
Behandeling van chemotherapie-naïeve mCRPC patiënten
Bij chemotherapie-naïeve patiënten zijn diverse middelen momenteel in fase III-onderzoek zoals:
- TAK-700
- Enzalutamide (PREVAIL studie)
- Ipilimumab (CA 184-095)
- Prostvac (PROSPECT studie)
- Tasquinimod
Daarnaast laat abirateron acetaat een sterke trend zien tot verbetering van de OS bij deze groep patiënten.
Referenties
1. Sartor AO, et al. J Clin Oncol 30,2012; suppl 5; abstract 102 & De Bono JS, et al. J Clin Oncol 29: 2011;suppl; abstr 4526.
2. Fizazi K, et al. The Lancet Oncology,Oct 2012;vol 13;issue 10:983-92.
3. Parker C et al. J Clin Oncol 30, 2012; suppl 5; abstr 8.
4. Tran et al, Science. 2009;324:787.
5. Howard I et al. J Clin Oncol 30, 2012,suppl 5; abstract LBA1.
6. Ryan et al. J Clin Oncol 30, 2012, LBA 4518.
