Doxorubicine + olaratumab niet superieur aan doxorubicine + placebo bij patiënten met gevorderde wekedelensarcoom
William Tap presenteerde de resultaten van de ANNOUNCE-studie, een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde fase III-studie, die het effect van doxorubicine + olaratumab versus doxorubicine onderzocht bij patiënten met gevorderde wekedelensarcoom. Er waren geen verschillen in algehele overleving tussen de twee behandelgroepen, maar progressievrije overleving was hoger in de controlegroep. Hiermee zijn eerdere resultaten, die aantoonden dat de combinatie van olaratumab met doxorubicine de algemene overleving van deze patiëntengroep verbeterde vergeleken met alleen doxorubicine, niet bevestigd.
Achtergrond
Wekedelensaromen (‘soft tissue sarcomas’; STS) zijn zeldzame en heterogene mesenchymale aandoeningen. Sinds medio jaren ’70 is doxorubicine – alleen of in een combinatie – de gouden standaard voor behandeling van gemetastaseerde STS. Voor patiënten met nieuw-gediagnosticeerde gemetastaseerde ziekte is de mediane overleving 14 tot 19 maanden met een 2-jaarsoverleving van 20-30%. Er is dus grote medische behoefte op het gebied van STS.1-4
Olaratumab is een volledig humaan monoklonaal IgG1-antilichaam, dat zich richt op PDGFRα. In een fase IB/II klinische studie is aangetoond dat de combinatie van olaratumab plus doxorubicine de algehele overleving (OS) en de progressie-vrije overleving (PFS) verbeterde ten opzichte van een behandeling met alleen doxorubicine. Tijdens ASCO 2019 presenteerde Tap de resultaten van de ANNOUNCE-studie, die als doel had om dit overlevingsvoordeel bij gevorderde STS in een groter verband aan te tonen.5
Methoden
De ANNOUNCE-studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, fase III-studie met volwassen patiënten met niet-resectabele lokaalgevorderde of gemetastaseerde STS. Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar olaratumab (20 mg/kg in cyclus 1 en 15 mg/kg in volgende cycli) of placebo op dag 1 en 8 van elke 21-daagse cyclus, gecombineerd met doxorubicine (75 mg/m2) op dag 1 gedurende maximaal 8 cycli. Na voltooiing van de 8 cycli gingen patiënten met stabiele ziekte of beter door met olaratumab of placebo tot aan progressie of toxiciteit. Primaire uitkomstmaten waren OS in de ‘intention-to-treat’ (ITT) populatie en/of de leiomyosarcoom (LMS) subgroep van de ITT-populatie. Secundaire uitkomstmaten waren PFS, respons-/ziektecontrolepercentages, bijwerkingen en farmacokinetiek.
Resultaten
In totaal werden 509 patiënten gerandomiseerd: 258 in de experimentele arm en 251 in de controlearm. De mediane OS in de ITT-populatie was 20,4 maanden voor experimentele arm en 19,8 maanden voor de controlearm (HR 1,05; 95%-BI 0,84-1,30; p=0,69). Bij LMS-patiënten was de OD 21,6 maanden in de experimentele arm versus 21,9 maanden in de controlearm (HR 0,95; 95%-BI 0,69-1,31; p=0,76). Er waren geen verschillen in OS tussen de ITT- en de LMS-populatie.
Bij de ITT-populatie was de mediane PFS lager in de studiearm (5,4 maanden) vergeleken met de controlearm (6,8 maanden; HR 1,23 (95%-BI 1,01-1,50; p=0,04). In de LMS-populatie was de PFS 4,3 maanden in de studiearm en 6,9 maanden in de controlearm (HR=1,22; 95%-BI 0,92-1,63; p=0,17).
De responspercentages waren niet significant verschillend tussen de twee behandelgroepen voor beide populaties. Percentages ziektecontrole voor de LMS-populatie waren hoger in de controlearm (82,6%) vergeleken met de experimentele arm (63,0%; p=0,0011). Voor de ITT-populatie was het percentage ziektecontrole 67,4% in de experimentele arm en 75,7% in de controlearm (p=0,060).
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen kwamen evenveel voor in beide behandelgroepen.
Conclusie
De ANNOUNCE-studie heeft niet aan kunnen tonen dat de combinatie van olaratumab en doxorubicine gevolgd door olaratumab monotherapie de OS kon verbeteren vergeleken met doxorubicine bij patiënten met gevorderd STS. Dat deze resultaten niet overeenkomen met de resultaten uit de eerdere fase II-studie kan volgens de onderzoekers komen door de heterogeniteit van de studiepopulatie binnen en tussen de studies, verschillen in studie-opzet, of de prestatie van de controlegroep. Verdere analyses zullen nodig zijn om dit te onderzoeken. STS blijft een gebied waar nog een onvervulde medische behoefte zit en waar ruimte is voor de ontwikkeling en toepassing van nieuwe therapieën.
Referenties
1. Judson I, Verweij J, Gelderblom H, et al. Doxorubicin alone versus intensified doxorubicin plus ifosfamide for first-line treatment of advanced or metastatic soft-tissue sarcoma: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15(4):415-23.
2. Ryan CW, Merimsky O, Agulnik M, et al. PICASSO III: A Phase III, Placebo-Controlled Study of Doxorubicin With or Without Palifosfamide in Patients With Metastatic Soft Tissue Sarcoma. J Clin Oncol 2016;34(32):3898-905.
3. Tap WD, Papai Z, Van Tine BA, et al. Doxorubicin plus evofosfamide versus doxorubicin alone in locally advanced, unresectable or metastatic soft-tissue sarcoma (TH CR-406/SARC021): an international, multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18(8):1089-103.
4. Seddon B, Strauss SJ, Whelan J, et al. Gemcitabine and docetaxel versus doxorubicin as first-line treatment in previously untreated advanced unresectable or metastatic soft-tissue sarcomas (GeDDiS): a randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18(10):1397-410.
5. Tap WD, Wagner AJ, Papai Z, et al. ANNOUNCE: A randomized, placebo (PBO)-controlled, double-blind, phase (Ph) III trial of doxorubicin (dox) + olaratumab versus dox + PBO in patients (pts) with advanced soft tissue sarcomas (STS). Gepresenteerd tijdens ASCO 2019; abstract 9000.