Fluorouracil-leucovorine plus panitumumab: het standaard onderhoudsregime voor RAS-wildtype gemetastaseerde colorectale kanker
In de PANAMA-studie werd een significant betere progressievrije overleving aangetoond bij gemetastaseerde colorectale kanker van het RAS-wildtype (WT) tijdens onderhoudsbehandeling op basis van panitumumab, na stopzetting van oxaliplatine, in vergelijking met een onderhoudsbehandeling met alleen fluorouracil-leucovorine (5-FU/LV). Aangezien onderhoud met 5-FU/LV plus panitumumab ook goed werd verdragen, moet dit schema worden beschouwd als het voorkeursonderhoudsregime in deze setting.
Onderhoudsbehandelingen in de context van op anti-EGFR-gebaseerde eerstelijnstherapieën zijn reeds lang onderwerp van wetenschappelijk debat bij de behandeling van patiënten met colorectale kanker. Uit studies blijkt dat, hoewel EGFR-monoklonale antilichamen tijdens deze onderhoudsfase voor activiteit zorgen, chemotherapie met fluorouracil-leucovorine (5-FU/LV) een noodzakelijke component is. Tot dusver is de optimale onderhoudstherapie na op FP/oxaliplatin/EGFR-gebaseerde inductietherapie onduidelijk gebleven. Om dit probleem aan te pakken wordt in het kader van de PANAMA-studie het effect geëvalueerd van beperkte toediening van chemotherapeutische middelen, terwijl wordt doorgegaan met een onderhoudsbehandeling op basis van een anti-EGFR-antilichaam.
De PANAMA-studie
De PANAMA-studie is een gerandomiseerde fase II-studie naar onderhoudstherapie met 5-FU/LV plus panitumumab versus 5-FU/LV alleen bij RAS WT gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC)-patiënten. Patiënten kwamen in aanmerking wanneer zij niet eerder waren behandeld voor mCRC-ziekte en een ECOG-prestatiestatus hadden van 0 of 1. Verder moesten de patiënten meetbare ziekte hebben (volgens RECIST v.1.1 criteria) en een adequate orgaanfunctie. Na inductietherapie met zes cycli van 5-FU/LV, oxaliplatin (FOLFOX) en panitumumab, werden de patiënten gerandomiseerd (1:1) naar onderhoudstherapie met 5-FU/LV plus panitumumab (n=125) of 5-FU/LV-monotherapie (n=123) tot ziekteprogressie of overlijden. Voor alle patiënten bij wie onderhoudstherapie faalde, was re-inductie met FOLFOX plus panitumumab mogelijk. Het primaire eindpunt van de PANAMA-studie was progressievrije overleving ('progression-free survival', PFS), gedefinieerd als de tijd tussen randomisatie en progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook. De patiënten werden gestratificeerd op basis van de werkzaamheid van de behandeling en de doseringsparameters van de inductietherapie.
5-FU/LV plus panitumumab geïdentificeerd als de beste onderhoudsoptie
Patiënt- en ziektekarakteristieken waren over het algemeen goed gebalanceerd tussen de twee studiegroepen. De meerderheid van de studiedeelnemers was mannelijk en een eerdere resectie van de primaire tumor werd gerapporteerd bij 74,4% en 67,5% van de patiënten in respectievelijk de 5-FU/LV plus panitumumab en 5-FU/LV-monotherapie arm. Een linkszijdige primaire tumorlocatie kwam het meeste voor: ongeveer 80% van de patiënten in beide studie-armen had een linkszijdige tumor. Synchrone gemetastaseerde ziekte werd gemeld bij 80,0% van de patiënten in beide armen. Bij het afsluiten en analyseren van de huidige data verbeterde de mediane PFS significant van 5,7 maanden in de 5-FU/LV-arm tot 8,8 maanden in de 5-FU/LV plus panitumumab arm (HR [80%-BI]: 0,72 [0,60-0,85], p=0,014).
Een exploratieve PFS-subgroepanalyse suggereerde dat het voordeel van de combinatiebehandeling in alle geanalyseerde subgroepen vergelijkbaar was, ook in subgroepen waarvoor minder voordeel van panitumumab verwacht zou worden (bijv. rechtszijdige primaire tumor). Geen van de onderzochte subgroepen neigde naar een gunstiger resultaat met 5-FU/LV alleen.
De gegevens over de totale overleving zijn nog onvolledig, waarbij 45% van de voorvallen in elke arm zijn geregistreerd. Wel werd een trend gezien van een beter resultaat met panitumumab-onderhoud (28,7 vs. 25,7 maanden, HR [95%-BI]: 0,84 [0,60-1,18], p=0,32). Daarnaast bleek dat meer patiënten in de 5-FU/LV plus panitumumab-arm objectieve responsen bereikten in vergelijking met de 5-FU/LV-arm (ORR: 40,8% vs. 26,0%, odds ratio van 1,96, p=0,02).
Bijwerkingen tijdens de onderhoudstherapie kwamen vaker voor in de panitumumab-arm en betroffen voornamelijk panitumumab-specifieke voorvallen zoals huidtoxiciteit en elektrolytische onevenwichtigheden. De meeste graad 3-4 bijwerkingen waren echter huiduitslag met 7,2% in de panitumumab-arm, wat wijst op een gunstig toxiciteitsprofiel. Herinductietherapie kwam vaker voor in de 5-FU/LV-arm (n=75) dan in de 5-FU/LV plus panitumumab-arm (n=45). Van belang is dat deze herinducties ook effectiever waren in de 5-FU/LV-arm vergeleken met de 5-FU/LV plus panitumumab-arm (ORR: 34,7 vs. 8,9%; PFS van 5,8 vs. 3,3 maanden, respectievelijk).
Conclusie
Bij RAS WT mCRC lijkt onderhoudstherapie met 5-FU/LV plus panitumumab superieur te zijn aan 5-FU/LV alleen en deze therapie zou daarom het standaard onderhoudsregime na inductietherapie met FOLFOX plus panitumumab kunnen worden. Het is momenteel echter nog te vroeg om de differentiële effecten van onderhoudstherapie op de OS in de PANAMA-studie te bepalen. Onderhoudstherapie met 5-FU/LV plus panitumumab werd bovendien goed verdragen. Ten slotte suggereren de lage frequentie en matige werkzaamheid van herinductie na onderhoud met 5-FU/LV plus panitumumab dat de inductie van een nieuwe behandelingslijn in plaats van herinductie een gunstiger optie kan zijn.
Referentie
Modest DP, et al. Maintenance therapy with 5-fluoruracil/leucovorin (5FU/LV) plus panitumumab (pmab) or 5FU/LV alone in RAS wildtype (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC) - the PANAMA trial (AIO KRK 0212). Gepresenteerd tijdens ASCO 2021; Abstract 3503.
