Geslacht, tumorlokalisatie en de verandering in het gehalte ‘carcinoembryonic antigen’ (CEA) zijn geassocieerd met de behandelingsuitkomst in de FIRE3 studie

De FIRE3 studie vergeleek een eerstelijnsbehandeling met FOLFIRI in combinatie met bevacizumab of cetuximab bij 592 patiënten met KRAS exon wildtype gemetastaseerd colorectale kanker. Het primaire eindpunt was de ‘overall response rate’ (ORR) en deze ORR verschilde niet significant tussen beide armen. Ook de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) was vergelijkbaar voor beide regimes. Wel zag men een significant langere totale overleving (‘overall survival’, OS) met cetuximab in vergelijking met bevacizumab (28,7 versus 25 maanden, p= 0,017). Een gedetailleerde RAS analyse toonde 342 KRAS exon 2,3,4 en NRAS exon 2,3,4 wildtype tumoren aan. In deze groep patiënten was de ORR en de PFS vergelijkbaar voor beide armen, maar was het OS voordeel met cetuximab nog meer uitgesproken (33,1 versus 25,6 maanden, p= 0,01). Tijdens ASCO 2014 werden verschillende posters gepresenteerd waarin men de impact van geslacht, tumorlokalisatie, het gehalte ‘carcinoembryonic antigen’ (CEA) en het gehalte ‘carbohydrate-antigen 19-9’ (CA19-9) op de behandelingsuitkomst in de FIRE3 studie evalueerde. Daarnaast werd er een analyse gepresenteerd inzake de keuze van een tweedelijnsbehandeling nà FOLFIRI plus cetuximab of bevacizumab.

Een CEA-afname tijdens de behandeling is geassocieerd met een betere overleving en deze afname is sterker met cetuximab dan met bevacizumab

Teneinde de invloed van een verandering in de tumormarkers CEA en CA19-9 na te gaan op de PFS en de OS van patiënten in de FIRE3 studie, analyseerde men de verandering in het concentratieniveau van deze markers tijdens de behandeling ten opzichte van het niveau bij de start van de behandeling. Voor de CEA-analyse waren er 472 van de 592 patiënten beschikbaar (230 in de cetuximab-arm en 242 in de bevacizumab-arm). Voor de CA19-9 analyse kon men 439 patiënten evalueren (209 patiënten in de cetuximab-arm en 230 patiënten in de bevacizumab-arm). Het CEA- en het CA19-9 niveau bij aanvang van de behandeling bleken significant gecorreleerd te zijn met de OS (p= 0,008 en p= 0,0001), maar niet met de PFS (p= 0,26 en p= 0,15). Opmerkelijk was dat de afnames van CEA en CA19-9 significant sterker waren bij patiënten in de cetuximab-arm vergeleken met patiënten in de bevacizumab-arm (cetuximab-arm: mediaan 83,0%; IQR: 40,9%-94,7%; bevacizumab-arm: mediaan 72,3%; IQR: 26,3%-91,0%; p= 0,003 voor CEA en cetuximab-arm: mediaan 64,3%; IQR: 13,4%-90,7%; bevacizumab-arm: 47,0%; IQR: 1,7%-86,4%;p= 0,085 voor CA19-9). Uit een univariate analyse bleek verder dat een CEA-afname van meer dan 75% gecorreleerd was met een significant langere OS (33,2 versus 22,9 maanden; p= 0,0001; HR [95%BI]: 0,63[0,50–0,80]) en PFS (11,7 versus 9,0 maanden; p= 0,007; HR[95%BI]: 0,67[0,62–0,93]).¹

Samengevat blijkt uit deze analyse dat een grotere afname in CEA tijdens de behandeling geassocieerd is met een significant langere overleving. De mate waarin dit CEA afnam was significant groter met cetuximab dan met bevacizumab. Hieruit blijkt ook dat CEA - en niet CA19-9 - de beste tumormarker is om de behandelingsrespons te evalueren en de uitkomst te voorspellen bij patiënten met mCRC.

Geslacht en tumorlokalisatie als voorspellende factoren voor behandelingseffectiviteit in FIRE3

In een tweede poster over de FIRE3-studie gingen onderzoekers na of er een verschil was in ORR, PFS en OS tussen patiënten met een linkse versus rechtse primaire colorectale tumor en evalueerde men eveneens de associatie tussen uitkomst in relatie tot het geslacht van de patiënt. Uit deze analyse bleek dat een linkse colorectale kanker geassocieerd was met een betere ORR , PFS en OS in vergelijking met rechtse colorectale tumoren. Dit effect was meer uitgesproken in de cetuximab-arm in vergelijking met de bevacizumab-arm. Daarnaast stelde men vast dat vrouwelijke patiënten een trend hadden tot een lager responspercentage en een kortere PFS en OS in vergelijking met mannelijke patiënten. Zie voor een gedetailleerd overzicht van de resultaten van deze analyse dia 3 bijgevoegd bij dit verslag.²

Samengevat blijkt uit deze analyse dat de behandelingsrespons niet enkel afhangt van het gebruikte regime, maar ook beïnvloed wordt door het geslacht van de patiënt en de lokatie van de primaire tumor.

Keuze, duur en OS geassocieerd met tweedelijnstherapie na FOLFIRI + bevacizumab/cetuximab

In een derde poster die over de FIRE3-studie ging analyseerde men de keuze en de duur van de tweedelijnsbehandeling na FOLFIRI plus cetuximab of bevacizumab en ging men na wat de OS was in functie van de gekozen tweedelijnsbehandeling.³

In totaal ontvingen 395 patiënten uit de FIRE3-studie een tweedelijnstherapie van wie 360 patiënten na ziekteprogressie op de eerstelijnsbehandeling. Uit de gepresenteerde analyse bleek dat de effectiviteit van de eerstelijnsbehandeling de keuze voor een tweedelijnsbehandeling met een monoklonaal antilichaam (mAB) leek te beïnvloeden. Zo bleek dat patiënten met een goede PFS in eerste lijn, vaker geen mAB kregen in tweede lijn. Als gevolg hiervan observeerde men een trend naar een betere OS en een betere tweedelijns OS bij patiënten die geen mAB kregen in tweede lijn. Daarnaast stelde men vast dat er een trend bestond tot een langere tweedelijnstherapie nadat patiënten cetuximab hadden gekregen in eerste lijn.³

Deze data suggereren dat een succesvolle eerstelijnsbehandeling de uitkomst van verdere behandelingslijnen beïnvloedt. De tweedelijns PFS- en respons-data worden momenteel geanalyseerd door het onderzoeksteam van de FIRE3-studie.

Referenties

1. Michl M, et al. AIO KRK0306, FIRE3 trial: CEA and CA19-9 influence outcome of patients with KRAS exon wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC) receiving first-line therapy with FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab. Presented at ASCO 2014; Abstract 3592.
2. Heinemann V, et al. Gender and tumor location as predictors for efficacy: Influence on endpoints in first-line treatment with FOLFIRI in combination with cetuximab or bevacizumab in the AIO KRK 0306 (FIRE3) trial. Presented at ASCO 2014; Abstract 3600.
3. Modest D, et al. Second-line therapies in patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC) after first-line therapy with FOLFIRI in combination with cetuximab or bevacizumab in the AIO KRK0306 (FIRE 3) trial. Presented at ASCO 2014; Abstract 3558.