Behandeling van gemetastaseerde darmkanker met pembrolizumab biedt perspectieven
Eerdere resultaten van de internationale fase II, KEYNOTE-059-studie lieten zien dat bij mensen met maag- of slokdarmkanker (adenocarcinoom) pembrolizumab alleen of in combinatie met chemotherapie antitumoractiviteit heeft en dat de behandeling goed verdragen wordt.1 Tijdens de ESMO 2017 werden de laatste resultaten gepresenteerd. Pembrolizumab monotherapie resulteerde in een objectief responspercentage (‘objective response rate’, ORR) van 12% bij patiënten met voorbehandelde gemetastaseerde maag- of slokdarmkanker. Ook in de groep patiënten met deze aandoeningen zonder voorbehandeling was sprake van een respons.
De levensverwachting van patiënten met maagkanker is minder dan 1 jaar en er zijn in de laatste 10 jaar maar weinig nieuwe behandelingen goedgekeurd voor deze indicatie. De KEYNOTE-059-studie is één van de grootste studies die de mogelijkheden van immuuntherapie onderzoekt bij terugkerende of gemetastaseerde maagkanker. De studie bestaat uit 3 cohorten: in cohort 1 zijn 259 patiënten geïncludeerd met gemetastaseerde maag- of slokdarmkanker, die behandeld zijn pembrolizumab-monotherapie, na voorbehandeling met 2 of meerdere lijnen chemotherapie. De cohorten 2 (n = 25) en 3 (n = 31) bestonden uit patiënten met nieuw-gediagnostiseerde, gemetastaseerde maag- of slokdarmkanker. Zij kregen ofwel een combinatie van pembrolizumab en chemotherapie (cohort 2) of pembrolizumab alleen (cohort 3). Patiënten werden geïncludeerd in de cohorten 1 en 2, onafhankelijk van hun tumor PD-L1 (geprogrammeerde celdood ligand 1) expressie, terwijl in cohort 3 alleen patiënten werden geïncludeerd met PD-L1-positieve tumoren (gecombineerde positieve score van ≥1% bij de PD-L1 IHC 22C3 PharmDx assay). De primaire uitkomsten van de KEYNOTE-059-studie waren het bijwerkingenprofiel (alle cohorten) en ORR (cohorten 1 en 3).
Na een mediane follow-up van 6 maanden, vonden de onderzoekers een ORR van 12% (complete respons bij 3%) met pembrolizumab-monotherapie in de voorbehandelde patiënten (cohort 1). Binnen dit cohort liet de groep patiënten die PD-L1 tot expressie brachten (57%, n=148) een hogere ORR zien (16%) dan de groep zonder PD-L1-expressie (6%). Bij patiënten die pembrolizumab als derde behandeling ontvingen was de ORR 16%, met een percentage ziektecontrole (‘disease control rate’, DCR) van 31%, terwijl bij patiënten die pembrolizumab als vierde of latere behandeling kregen deze percentages lager waren met een ORR van 7% en DCR van 23%. In totaal was bij 42% van de patiënten in cohort 1 sprake van een reductie in het tumorvolume. De mediane duur van de respons (‘duration of response’, DoR) bedroeg 14,2 maanden (variërend van 2,4 tot meer dan 19,4 maanden). De mediane progressievrije (‘progression free survival’, PFS) en algehele overleving (‘overall survival’, OS) in cohort 1 waren respectievelijk 2,0 en 5,5 maanden. Na 6 maanden leefde 45,7% in cohort 1 nog en was 14,6% van de patiënten progressievrij. Bij 18% van de patiënten in cohort 1 was sprake van bijwerkingen van graad 3 tot 5 en bij 3% resulteerde dit in het discontinueren van de behandeling. Graad 3 immuungerelateerde bijwerkingen werden geconstateerd bij 5% van de patiënten.
Bij patiënten met nieuw-gediagnostiseerde, gemetastaseerde maagkanker bleek de combinatietherapie (cohort 2) en pembrolizumab alleen (cohort 3) verdraagbaar en was er sprake van positieve resultaten. In cohort 2 werd een ORR van 60% gevonden (4% complete respons) met een DCR van 80%. Ook hier was de ORR hoger bij de mensen met PD-L1-expressie (69%) vergeleken met de rest (38%). Bij 96% van de patiënten in dit cohort nam het tumorvolume af en een aantal van deze observaties hielden meer dan 1 jaar stand. De mediane PFS en OS in cohort 2 waren respectievelijk 6,6 en 13,8 maanden. Overleving na 6 maanden was 76% maanden en 68% was progressievrij. In cohort 3, waar de patiënten met PD-L1 expressie pembrolizumab-monotherapie als eerste behandeling ontvingen was de ORR 26% (complete respons 7%) met een DCR van 36%. De mediane PFS was 3 maanden en de mediane OS was nog niet bereikt.
Deze resultaten bevestigen dat bij mensen met gevorderde maag- of slokdarmkanker pembrolizumab-monotherapie of in combinatie met chemotherapie verdraagbaar is en een tumorreducerende werking heeft. Vooral de bevindingen van cohort 1 zijn opmerkelijk. Het verwachte resultaat in deze groep, die eerder al veel behandelingen ondergingen, was nihil. Er is momenteel geen standaard derdelijnsbehandeling voor gemetastaseerde maagkanker. De resultaten uit cohort 1 van de KEYNOTE-059-studie laten zien dat de resultaten van de ONO-4538 gerandomiseerde studie met de PD-1-remmer nivolumab bij patiënten uit Oost-Azië ook van toepassing zijn voor de Westerse populatie. Het lijkt waarschijnlijk dat pembrolizumab in de nabije toekomst een standaard behandeloptie wordt.
Referenties
1. Fuchs CS, Doi T, Woo-Jun Jang R, et al. KEYNOTE-059 cohort 1: Efficacy and safety of pembrolizumab (pembro) monotherapy in patients with previously treated advanced gastric cancer. Journal of Clinical Oncology 2017;35 suppl 4003.
2. Wainberg Z, Jalal S, Muro K, et al. KEYNOTE-059 Update: Efficacy and Safety of Pembrolizumab Alone or in Combination with Chemotherapy in Patients With Advanced Gastric or Gastroesophageal (G/GEJ) cancer. Gepresenteerd tijdens de ESMO 2017; Abstract LBA28_PR.
