Onderhoudsbehandeling met olaparib zorgt voor overlevingsvoordeel bij patiënten met een platinumgevoelig recidiverend ovariumcarcinoom en een BRCA-mutatie
Tijdens ASCO 2020 werd de finale analyse van de SOLO2-studie, waarin een onderhoudsbehandeling met olaparib werd vergeleken met placebo, gepresenteerd. Hieruit blijkt dat een onderhoudsbehandeling met olaparib een overlevingsvoordeel van 12,9 maanden geeft bij ovariumcarcinoompatiënten. De primaire analyse toonde eerder al een voordeel in progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) van 13,6 maanden bij het gebruik van olaparib als onderhoudsbehandeling. Deze nieuwe resultaten van de SOLO2-studie laten nu dus zien dat niet alleen ziekteprogressie wordt afgeremd, maar ook de algehele overleving verbetert bij vrouwen met platinumgevoelig ovariumcarcinoom met BRCA-mutaties. Daarnaast geeft deze behandeling geen ernstige nadelig effect op de kwaliteit van leven.
Introductie
Patiënten met recidiverend ovariumcarcinoom hebben vaak een slechte prognose. Behandelingsdoelen omvatten onder meer het uitstellen van symptomatische ziekteprogressie en het verlengen van overleving (‘overall survival’, OS). Uit diverse ovariumcarcinoomstudies blijkt echter dat het verlengen van de OS lastig is; de laatste twee decennia is nog weinig progressie gemaakt in het verlengen van de OS bij deze patiëntpopulatie.
Ovariumcarcinoom wordt gekarakteriseerd door genoominstabiliteit; defecten in DNA-schadeherstelroutes komen veel voor. De hoge mutatiefrequentie verschaft daarbij een unieke mogelijkheid voor doelgerichte therapieën met poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)remmers. Een dergelijke therapie remt DNA-reparatie en leidt tot tumorceldood. Veel landen hebben daarom PARP-remmers goedgekeurd als onderhoudsbehandeling bij patiënten met platinumgevoelig recidiverend ovariumcarcinoom, onafhankelijk van de BRCA-mutatiestatus van de patiënt.
De primaire analyse van de SOLO2-studie toonde al aan dat de onderhoudsbehandeling met olaparib bij patiënten met platinumgevoelig recidiverend ovariumcarcinoom en een BRCA-mutatie een PFS-voordeel oplevert. Behandeling met olaparib resulteerde in een mediaan PFS-voordeel van 13,6 maanden (HR: 0,30; p<0,0001) met een beheersbaar toxiciteitsprofiel.
Methode
De fase III SOLO2-studie evalueerde olaparib-onderhoudsbehandeling bij vrouwen met recidiverend hooggradige sereus ovariumcarcinoom (inclusief primaire peritoneale of eileiderkanker) of endometriumcarcinoom met een BRCA1/2-mutatie. Alle patiënten hadden vooraf minstens 2 chemotherapielijnen ontvangen en moesten een respons hebben vertoond op de meest recente platinumbehandeling.
De geïncludeerde patiënten (n=295) ontvingen gerandomiseerd (2:1) tweemaal daags 300 mg olaparib of placebo. Randomisatie was gestratificeerd op basis van de respons op voorgaande chemotherapie (complete of partiële respons) en de lengte van het platinumvrije interval (6-12 maanden of meer dan 12 maanden). Behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie. Het primaire eindpunt van de studie was PFS zoals beoordeeld door de onderzoekers. De eindresultaten van het secundaire eindpunt, algehele overleving, werden gepresenteerd op ASCO 2020.
Resultaten
Na een mediane follow-up van 65,7 maanden bij de patiënten behandeld met olaparib en 64,4 maanden voor de met placebo behandelde patiënten werd de finale analyse uitgevoerd. De mediane OS was 51,7 maanden in de olaparib-arm vergeleken met 38,8 maanden in de placebo-arm. Dit levert een voordeel op van mediaan 12,9 maanden bij het gebruik van olaparib (HR: 0,74; 95%BI: 0,54-1,00, p=0,0537). In deze analyse is echter niet meegenomen dat 39% van de placebopatiënten overstapten naar olaparibtherapie.
Vijf jaar na randomisatie leefde nog 42% van de patiënten in de olaparib-arm en 33% in de placebo-arm. In de subgroep met een BRCA-mutatie was de mediane OS 52,4 maanden in de olaparib-arm, vergeleken met 37,4 maanden bij de met placebo behandelde patiënten (HR: 0,71; 95%BI: 0,52-0,97; p=0,0306). Bij de post-hoc OS-gevoeligheidsanalyse werden elektronische casusrapportformulieren ingezet om te corrigeren voor misstratificatie bij de randomisatie. Hieruit kwamen mediane OS-waardes van 51,7 maanden met olaparib en 38,8 met placebo (HR: 0,70; 95%BI: 0,52-0,96; p=0,0231).
De meest voorkomende bijwerkingen die optraden door de behandeling waren misselijkheid, vermoeidheid/asthenie en anemie. De meest voorkomende bijwerking ≥ graad 3 was anemie. Bij 50% van de met olaparib behandelde patiënten en 19% van de met placebo behandelde patiënten leidde bijwerkingen tot dosisinterrupties. Bij 28% van de patiënten behandeld met olaparib en 3% van de placebopatiënten was een dosisreductie nodig. Tot slot was een beëindiging van de behandeling nodig bij 17% van de patiënten behandeld met olaparib en 3% van de placebopatiënten.
Conclusie
SOLO2 is de eerste gerandomiseerde fase III-studie die algehele overlevingsdata laat zien van een onderhoudsbehandeling met een PARP-remmer. In de finale analyse van SOLO2 bleek olaparib een klinisch relevante verbetering van de OS op te leveren van mediaan 12,9 maanden vergeleken met placebo. Na 5 jaar leefde nog 42% van de patiënten in de olaparib-arm en 33% in de placebo-arm. Deze resultaten indiceren dat olaparib monotherapie als onderhoudsbehandeling niet alleen progressie van de ziekte vertraagt maar ook de algehele overleving verbetert van vrouwen met platinumgevoelig ovariumcarcinoom met BRCA-mutaties.
Referentie
Poveda A, Floquet A, Ledermann J, et al. Final overall survival results from SOLO2/ENGOT-ov21: a Phase III trial assessing maintenance olaparib in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA mutation. Gepresenteerd tijdens ASCO 2020; Abstract 6002.
