De PD-L1-remmer durvalumab vertraagt de ziekteprogressie significant bij patiënten met lokaal gevorderde, niet-opereerbare niet-kleincellige longkanker in stadium III
De PACIFIC-studie is de eerste fase III-studie die een immuuncheckpointremmer test als sequentiële therapie bij patiënten met stadium III niet-kleincellige longkanker (‘non-small-cell lung cancer’, NSCLC) die geen ziekteprogressie vertoonden na platinum-gebaseerde chemotherapie in combinatie met radiotherapie. Tijdens de presidentiële sessie op ESMO 2017 werden de eerste data van deze studie gepresenteerd waaruit bleek dat de PD-L1-remmer durvalumab zorgt voor een significant langere progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS). De resultaten van deze studie werden gelijktijdig gepubliceerd in de New England Journal of Medicine.
Ongeveer een derde van de NSCLC-patiënten hebben een stadium III-presentatie. De standaardbehandeling bij deze patiënten bestaat uit platinum-gebaseerde chemotherapie samen met radiotherapie. Deze behandeling is geassocieerd met een PFS van ongeveer 8 maanden en een 5-jaarsoverleving van 15%. Dit onderstreept de nood voor meer effectieve behandelingen in deze setting. Uit (pre)klinische studies bleek dat radiotherapie en immunotherapie synergistisch kunnen werken wat mede de basis vormde voor de fase III PACIFIC-studie. In deze studie werd de klinische impact van PD-L1-remming met durvalumab geëvalueerd na standaardchemoradiotherapie bij niet-opereerbaar stadium III-NSCLC.
In de PACIFIC-studie werden patiënten opgenomen met een WHO performance status 0 of 1 die geen progressie vertoonden na minstens 2 cycli platinum-gebaseerde concurrente chemoradiotherapie (cCRT). Tussen dag 1 en 42 na de cCRT werden patiënten gerandomiseerd (2:1) tussen een behandeling met durvalumab (10 mg/kg IV Q2W) of placebo (gedurende maximaal 12 maanden). Patiënten werden gestratificeerd op basis van leeftijd, geslacht en rookgeschiedenis. De primaire eindpunten van de studie waren PFS op basis van centrale review en totale overleving (‘overall survival’, OS). Secundaire eindpunten waren het PFS-percentage na 12 en 18 maanden, het objectieve responspercentage (‘objective response rate’, ORR), de duur van de respons (‘duration of response’, DoR), de tijd tot overlijden of een metastase op afstand (‘time to death or distant metastasis’, TTDM) en het bijwerkingenprofiel. Tussen mei 2014 en april 2016 werden 713 patiënten opgenomen in de studie waarvan er uiteindelijk 709 consolidatietherapie kregen (473 durvalumab en 236 placebo).
Tijdens de ESMO 2017 werden de resultaten gepresenteerd van een vooraf geplande interimanalyse na 14,5 maanden. De mediane PFS in deze analyse bedroeg 16,8 maanden met durvalumab, wat significant langer was dan de 5,6 maanden die men vaststelde in de placebo-arm (HR[95%BI]: 0,52[0,42–065]; p < 0,0001). Na 12 en 18 maanden bedroeg het PFS-percentage respectievelijk 55,9% versus 35,3% en 44,2% versus 27,0% voor durvalumab en placebo. Ook wat betreft de secundaire eindpunten zag men een significant betere uitkomst met durvalumab dan met placebo. Zo bedroeg de ORR 28,4% met durvalumab tegenover 16,0% met placebo (p < 0.001). De mediane DoR werd niet bereikt met durvalumab en bedroeg 13,8 maanden in de placebo-arm. Tenslotte was ook de mediane TTDM significant langer met durvalumab (23,2 versus 14,6 maanden; gestratificeerde HR[95%BI]: 0,52[0,39–0,69]; p < 0,0001). De data voor OS waren op het moment van de analyse nog immatuur en zullen gepresenteerd worden op een latere datum.
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen stelde men vast bij 68% van de patiënten behandeld met durvalumab tegenover 53% in de placebo-arm (graad 3/4 32,0% versus 27,8%). Het percentage specifieke immuungerelateerde bijwerkingen bedroeg 24% met durvalumab en 8% met placebo. Ernstige pneumonitis (graad 3/4) zag men bij respectievelijk 3,4% en 2,6% van de durvalumab- en placebo-behandelde patiënten. Bij 6,3% van de patiënten behandeld met durvalumab werd de behandeling onderbroken ten gevolge van pneumonitis (versus 4,3% met placebo). In totaal werd de behandeling met durvalumab onderbroken bij 15,4% van de patiënten en bij 9,8% van de patiënten in de placebo-arm.
Samengevat toont de PACIFIC-studie aan dat durvalumab na cCRT over het algemeen goed wordt verdragen bij patiënten met lokaal gevorderde, niet-opereerbare NSCLC in stadium III. Bij deze patiënten resulteerde durvalumab in een verlenging van de PFS met 11 maanden.
Referentie
Paz-Ares L, Villegas A, Daniel D, et al. PACIFIC: A double-blind, placebo-controlled Phase III study of durvalumab after chemoradiation therapy (CRT) in patients with Stage III, locally advanced, unresectable NSCLC. Gepresenteerd tijdens de ESMO 2017, abstract LBA1_PR.
