Pathologische respons na behandeling neoadjuvant-adjuvant pembrolizumab bij resectabel melanoom

In de fase II-studie SWOG S1801 werd aangetoond dat neoadjuvante behandeling met pembrolizumab van toegevoegde waarde kan zijn voor patiënten met resectabel melanoom. De experimentele behandeling leidde tot betere overlevingsuitkomsten na twee jaar. Tijdens ESMO 2023 presenteerde Sapna Patel, MD (The University of Texas, Houston, VS) de uitkomsten van de pathologische responsanalyse van het tumorweefsel dat in het kader van SWOG S1801 verzameld werd.¹

Eerder werd in de OpACIN-pilotstudie aangetoond dat neoadjuvante immuuntherapie zorgt voor een amplificatie en diversificatie van de circulerende T-celklonen.² Op basis van deze en andere exploratieve studies werd gesteld dat neoadjuvant pembrolizumab mogelijk bijdraagt aan betere overlevingsuitkomsten voor patiënten met resectabel melanoom.

De fase II-studie SWOG S1801 werd opgezet om deze hypothese te toetsen. De primaire uitkomsten van SWOG S1801 toonden een verbeterde eventvrije overleving (‘event free survival’, EFS) na 2 jaar bij patiënten die neoadjuvant-adjuvant pembrolizumab kregen in vergelijking met patiënten die alleen adjuvante behandeling  kregen (72% vs. 49%; HR: 0,58; p=0,004). In de huidige exploratieve analyse werd gekeken of de pathologische respons kan dienen als marker voor de klinische uitkomst.

Studieopzet

SWOG S1801 was een 1:1 gerandomiseerde fase II-studie waarin patiënten werden geïncludeerd met klinisch detecteerbare en resectabel stadium IIIB-IV melanoom. Deelnemers werden behandeld met neoadjuvant-adjuvant pembrolizumab (3 doses pre-operatieve pembrolizumab gevolgd door chirurgie en 15 doses pembrolizumab elke 3 weken) of enkel adjuvant pembrolizumab (eerst chirurgie en vervolgens 18 doses pembrolizumab elke 3 weken). De chirurgische monsters werden ingediend voor centrale beoordeling. De primaire uitkomstmaat was EFS en werd gemeten vanaf het moment van randomisatie. Daarnaast werd er gekeken naar de recidiefvrije overleving (‘recurrence-free survival’, RFS) welke gemeten werd vanaf de resectie. De pathologische respons was een belangrijke secundaire uitkomstmaat.

Voor de bepaling van de pathologische respons op werden de monsters beoordeeld op het percentage necrotisch en levensvatbaar tumorweefsel door een enkele patholoog die niet op de hoogte was van de klinische resultaten. De pathologische respons werd gecategoriseerd op basis van het percentage levensvatbaar tumorweefsel: een complete respons (‘pathologic complete response, pCR): 0%; een bijna complete respons (‘pathologic near complete response’, pnCR): 1-10%; een gedeeltelijke respons (pathologic partial response’, pPR pPR): 11-50%; en geen respons (‘pathologic non-response, pNR): 51-100%. Een substantiële pathologische respons (‘major pathologic response’, MPR) werd gedefinieerd als de som van het percentage pCR en pnCR.

De huidige analyse rapporteert de pathologische respons bij patiënten in de neoadjuvant-adjuvantgroep van de SWOG-studie en de associatie tussen deze respons en de RFS-uitkomsten.

Resultaten

In totaal waren 153 deelnemers gerandomiseerd naar de neoadjuvant-adjuvantgroep waarvan 135 patiënten geopereerd werden. Van 133 van hen waren radiografische responsdata beschikbaar en 105 monsters werden centraal beoordeeld op de pathologische respons. De pathologische responsdata, patiëntaantallen en recidiefvrije overleving (‘recurrence-free survival’, RFS) na één en twee jaar zijn weergegeven in Tabel 1.

Tabel 1: Pathologische responspercentages en RFS bij patiënten die behandeld werden met neoadjuvant-adjuvant pembrolizumab.

De radiologische respons werd beoordeeld (RECIST-criteria) na 3 cycli neoadjuvant immuuntherapie. Een complete radiologische respons werd gezien bij 15 (11%) patiënten en een partiële respons bij 52 (39%) patiënten. Het objectieve responspercentage was 50%. De meeste patiënten met een goede pathologische respons hadden ook een goede radiologische respons. Patiënten met een complete of gedeeltelijke radiologische respons hadden na 24 maanden een RFS van respectievelijk 93% (95%-BI: 82-100) en 92% (95%-BI: 85-100). Bij patiënten met een stabiele of progressieve ziekte was dit 71% (95%-BI: 58-86) en 78% (95%-BI: 53-100).

Conclusie

De fase II-studie SWOG S1801 heeft aangetoond dat de inzet van neoadjuvant-adjuvant pembrolizumab in de behandeling van patiënten met resectabel stadium IIIB-IV melanoom bij ongeveer de helft van de studiedeelnemers resulteert in een substantiële pathologische respons. De recidiefvrije overlevingspercentages na twee jaar waren het hoogst bij de patiënten met een pathologische of radiologische respons.

Referenties

1. Patel S, et al. Pathologic response and exploratory analyses of neoadjuvant-adjuvant versus adjuvant pembrolizumab (PEM) for resectable stage IIIb-IV melanoma from SWOG S1801. Gepresenteerd tijdens ESMO 2023; abstract LBA48.
2. Blank CU, Rozeman EA, Fanchi LF, et al. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma. Nature Medicine 2018;24:1655-1661. doi: 10.1038/s41591-018-0198-0.