Een verstoord mismatch repair systeem voorspelt de respons op het anti-PD1 antilichaam pembrolizumab bij verschillende tumortypes, waaronder colorectale kanker

Resultaten van een fase II studie identificeren een verstoord DNA mismatch repair (MMR) systeem als een predictieve biomarker voor de respons op een behandeling met de PD1 remmer pembrolizumab. Uit de studie bleek dat de respons van patiënten met een MMR deficiëntie significant hoger lag dan bij patiënten met een goed functionerend MMR systeem (62% vs. 0%). Het verschil in de eveneens bepaalde mate van ziektecontrole (DCR) was zelfs nog groter tussen beide groepen: 92% in het geval van MMR deficiëntie en 16% bij patiënten met een functionerend MMR systeem.

MMR deficiëntie komt voor bij 15 tot 20% van patiënten met colorectale kanker (colorectal cancer, CRC). Bij CRC patiënten met het Lynch syndroom, die ongeveer 5% uitmaken van alle CRC-gevallen, wordt bijna altijd een MMR deficiëntie gezien. Somatische mutaties hebben het potentieel om herkend te worden als ‘vreemde’ antigenen door het immuunsysteem. MMR leidt tot de accumulatie van vele mutaties in tumorale cellen. Als gevolg hebben tumoren met genetische defecten in dit MMR systeem veel meer mutaties dan tumoren die een functionerend MMR systeem hebben. De hypothese achter deze studie was dat tumoren met een groot aantal mutaties sneller herkend zullen worden door het immuunsysteem en dat immuuntherapie met de PD-1 remmer pembrolizumab effectiever zou zijn bij deze patiënten.

In de gepresenteerde studie werden 41 voorbehandelde patiënten met progressieve, gemetastaseerde kanker behandeld met pembrolizumab (10 mg/kg om de 14 dagen). De patiënten in de studie vielen uiteen in 3 cohorten: CRC patiënten met een MMR deficiëntie (N= 11), CRC patiënten met een functionerend MMR systeem (N=21) en MMR deficiënte patiënten met niet-colorectale tumoren (N= 9).

Bij de patiënten met MMR-deficiënte tumoren stelde men gemiddeld 1.782 mutaties vast in vergelijking met 73 mutaties bij patiënten met een werkend MMR mechanisme. Opmerkelijk hierbij was dat een hoger aantal mutaties gecorreleerd was met een betere respons op pembrolizumab (p= 0,02). De objectieve respons (ORR) na 20 weken bedroeg 62% bij MMR-deficiënte CRC tumoren en 60% bij andere type MMR-deficiënte tumoren. Bij CRC patiënten met een correct werkend MMR systeem was de ORR na 20 weken 0%. De mate van ziektecontrole (DCR) bedroeg 92% bij MMR-deficiënte CRC tumoren in vergelijking met 16% bij CRC tumoren met een functionerend MMR systeem. Bij MMR-deficiënte, niet-CRC tumoren bedroeg dit 70%.

Samengevat tonen deze data aan dat MMR deficiëntie het klinische voordeel in respons op behandeling met een PD1 inhibitor kan voorspellen. De volgende stap is nu de validatie van deze biomarker in een grotere groep patiënten.

Referentie

Le D, Uram J, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch repair deficiency. Presented at ASCO 2015; abstract #LBA100.