Nivolumab met ipilimumab niet effectief bij gelokaliseerd niercelcarcinoom met hoog recidiefrisico na nefrectomie

In de CheckMate-914-studie werd nivolumab met ipilimumab vergeleken met placebo bij patiënten met gelokaliseerd niercelcarcinoom, die een hoog risico hebben op recidief na nefrectomie. Het eindpunt van ziektevrije overleving werd in deze studie niet bereikt. Gerapporteerde bijwerkingen in deze studie kwamen overeen met het bekende profiel bij deze patiëntengroep. Het aantal patiënten dat de behandeling staakte in verband met bijwerkingen was beduidend hoger bij adjuvante nivolumab met ipilimumab in vergelijking met placebo.

De standaardbehandeling van gelokaliseerd niercelcarcinoom is radicale of partiële nefrectomie. Bij patiënten met stadium II of III tumoren is sprake van een aanzienlijk recidiefrisico na nefrectomie. Adjuvante behandelopties zijn pembrolizumab en in de Verenigde Staten ook sunitinib. Er is dus behoefte aan nieuwe effectieve adjuvante therapieën voor een groep patiënten die risico lopen op een recidief. Bij duale checkpointremming met nivolumab (NIVO) en ipilimumab (IPI) is aangetoond dat het op de lange termijn verbeteringen laat zien bij patiënten met onbehandeld gevorderd niercelcarcinoom in vergelijking met sunitinib. Deel A van de CheckMate-914 fase III-studie was opgezet om de klinische uitkomsten te onderzoeken met adjuvant NIVO+IPI in de setting met chirurgische gereseceerd stadium II/III heldercellig niercelcarcinoom met een hoog recidiefrisico.

Studieopzet

In totaal werden 816 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd naar NIVO+IPI (n=405) of placebo (n=411). De belangrijkste inclusiecriteria van CheckMate-914 waren radicale of partiële nefrectomie met negatieve chirurgische marges 4 tot 12 weken voorafgaand aan randomisatie, een overwegend heldercellige histologie, TNM-stadiëring T2a (G 3/4) N0M0, T2bN0M0, T3N0M0, T4N0M0 of TxN1M0, en geen klinisch of radiologisch aangetoonde restziekte. Patiënten moesten een ECOG-performance status hebben van 0 of 1 en werden gerandomiseerd toegewezen aan NIVO 240 mg elke 2 weken plus IPI 1 mg/kg elke 6 weken, óf placebo voor een periode van 24 weken, of tot aan ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Primair eindpunt van de studie was ziektevrije overleving (‘disease-free survival’, DFS) centraal beoordeeld door een onafhankelijke commissie.

Resultaten

De patiëntkenmerken bij aanvang waren goed in balans tussen beide studiearmen. Bij meer dan 90% van de patiënten was sprake van radicale nefrectomie en de meeste patiënten waren pT3 (78%). Slechts 5% van de patiënten had sarcomatoïde kenmerken. Na een mediane follow-up van 37,0 maanden was het primaire eindpunt van DFS niet bereikt (HR [95%-BI]: 0,92 [0,71-1,19], p=0,5347). De mediane DFS werd niet bereikt met NIVO+IPI en was 50,7 maanden met placebo. De kans op DFS na 24 maanden was respectievelijk 76,4% en 74,0%. De door de onderzoeker zelf vastgestelde DFS vertoonde evenmin een verschil tussen de behandelarmen (HR [95%-BI]: 0,92 [0,71-1,20], p=0,5390). In de meeste onderzochte subgroepen werd geen verschil gevonden tussen de onderzoeksarmen, hoewel er een trend zichtbaar was in het voordeel van NIVO+IPI bij patiënten met sarcomatoïde kenmerken en in de kleine pT2- en pT4 N-positieve subgroepen. De mediane behandelduur was in beide armen 5,1 maanden, waarbij meer dan de helft van de patiënten het behandeltraject voltooide. Het deel van de patiënten dat de behandeling voltooide was echter lager in de NIVO+IPI-arm (57%) dan met placebo (89%). Behandelinggerelateerde bijwerkingen van elke graad werden gerapporteerd bij NIVO+IPI en placebo bij respectievelijk 89% en 57% van de patiënten. Bij respectievelijk 29% en 2,0% betrof dit graad ≥3 bijwerkingen. Bijwerkingen leidden bij 29% van de patiënten in de NIVO+IPI-arm tot het staken van de behandeling. Voor placebo was dit 1,0%. De meest voorkomende behandelinggerelateerde bijwerkingen bij patiënten die NIVO+IPI waren pruritus (27%), vermoeidheid (25%), diarree (20%) en huiduitslag (19%). De meest voorkomende immuungemedieerde bijwerkingen met NIVO+IPI betroffen de huid of het endocriene systeem. De dood van 4 patiënten in de NIVO+IPI-groep werd in verband gebracht met de behandeling.

Conclusie

Voor deel A van de CheckMate-914-studie, waarin NIVO+IPI werden vergeleken met placebo bij patiënten met gelokaliseerd niercelcarcinoom en een hoog risico of recidief na nefrectomie, werd het eindpunt niet behaald. Adjuvant NIVO+IPI voldoet daarmee niet als aanvullende behandeloptie voor deze patiëntengroep. Het bijwerkingenprofiel van NIVO+IPI in deze populatie kwam overeen met hetgeen al bekend is van deze combinatie.

Referentie

Motzer R, et al. Adjuvant nivolumab plus ipilimumab (NIVO+IPI) vs placebo (PBO) for localized renal cell carcinoma (RCC) at high risk of relapse after nephrectomy: Results from the randomized, phase III CheckMate 914 trial. Gepresenteerd tijdens ESMO 2022; abstract LBA4.