Het toevoegen van de nieuwe ‘first-in-class’ CDK remmer palbociclib aan fulvestrant verdubbelt de progressievrije overleving bij vrouwen met hormoonreceptor positieve, HER2-negatieve, gevorderde borstkanker
Resultaten van de fase III PALOMA-3 studie tonen aan dat het combineren van fulvestrant met de nieuwe CDK (cyclin dependent kinase) remmer palbociclib bij voorbehandelde vrouwen met hormoon-receptor (HR) positieve, HER2-negatieve, gevorderde borstkanker de progressievrije overleving (progression-free survival, PFS) met ongeveer 5 maanden verlengt. Deze combinatie kan er zo voor zorgen dat vrouwen langer gespaard blijven van de toxische bijwerkingen geassocieerd met chemotherapie, de klassieke behandeling na het falen van hormoontherapie.
Resistentie tegen endocriene therapie blijft een belangrijk probleem bij vrouwen met HR-positieve borstkanker. De groei van deze HR-positieve borstkanker is afhankelijk van de cycline afhankelijke kinases CDK4 en 6. Deze eiwitten promoten de G1-S progressie in de celcyclus en zijn daardoor interessante therapeutische ‘targets’. Palbociclib is een nieuw, first-in-class, oraal geneesmiddel dat selectief CDK4 en CDK6 blokkeert. Eerder preklinisch onderzoek suggereerde klinisch voordeel van het combineren van een CDK4/6 remmer met hormonale therapie. In de PALOMA-3 studie werd deze hypothese getest door palbociclib te combineren met fulvestrant bij de behandeling van reeds eerder behandelde vrouwen met HR+/HER2-negatieve, gevorderde borstkanker.
In deze dubbelblinde, fase III studie werden 521 vrouwen met HR+/HER2-negatieve gevorderde borstkanker met recidivering na, of progressie op, endocriene therapie, gerandomiseerd (2:1) tussen een behandeling met palbociclib (125 mg/d oraal gedurende 3 weken, gevolgd door 1 week pauze) en fulvestrant (500 mg) of placebo en fulvestrant. Pre- en peri-menopauzale vrouwen kregen daarnaast ook nog gosereline toegediend. De patiënten in de studie mochten één eerdere behandelingslijn gehad hebben voor hun gemetastaseerde ziekte. Het primaire eindpunt van de studie was PFS en de totale overleving (overall survival, OS) en de totale respons en veiligheid waren de secundaire eindpunten.
Op het moment van de interimanalyse bedroeg de mediane PFS 9,2 maanden in de palbociclib-arm in vergelijking tot 3,8 maanden in de placebo-arm (HR[95%CI]: 0,422[0,318-0,560], p< 0,000001). Dit hoog-significante PFS voordeel met palbociclib werd gezien onafhankelijk van de menopauzale status. De palbociclib combinatiebehandeling werd over het algemeen goed verdragen waarbij slechts 2,6% van de patiënten de behandeling moest stoppen tengevolge van bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen met de combinatie van palbociclib en fulvestrant waren neutropenie (78,8% vs. 3,5%), leukopenie (45,5% vs. 4,1%) en vermoeidheid (38,0% vs. 26,7%). De incidentie van febriele neutropenie was erg laag (0,6%) en was gelijk voor beide armen.
Samengevat toont deze studie aan dat de combinatie van palbociclib met fulvestrant geassocieerd is met een significant langere PFS dan fulvestrant alleen bij vrouwen met HR+/HER2-negatieve gevorderde borstkanker. Na het falen van initiële hormoontherapie worden deze vrouwen traditioneel behandeld met chemotherapie, wat gepaard gaat met toxische bijwerkingen. Dit eenvoudig te nemen, orale geneesmiddel heeft het potentieel om het starten met chemotherapie gedurende een aanzienlijke tijd uit te stellen.
Referentie
Turner N, Ro J, Andre F, et al. PALOMA3: A double-blind, phase III trial of fulvestrant with or without palbociclib in pre- and post-menopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on prior endocrine therapy. Presented at ASCO 2015; abstract #LBA502.
