Onderhoudsbehandeling olaparib plus bevacizumab bij gevorderd ovariumcarcinoom
Eerder was in de PAOLA-1/ENGOT-ov25-studie bij patiënten met gevorderd ovariumcarcinoom aangetoond, dat olaparib toegevoegd aan onderhoudsbehandeling met bevacizumab leidt tot een significante verbetering van de progressievrije overleving. De finale analyse van de algehele overleving (OS) laat nu zien, dat dit zich bij patiënten met een deficiëntie in homologe recombinatie ook vertaalt in een klinisch relevante verbetering van de OS, ongeacht de aanwezigheid van een BRCA-mutatie.
In de PAOLA-1/ENGOT-ov25-studie werd de effectiviteit van olaparib, als toevoeging aan een onderhoudsbehandeling met bevacizumab, vergeleken met placebo bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd gevorderd ovariumcarcinoom, die in de eerste lijn een standaardbehandeling hadden gekregen met onder meer bevacizumab. Uit de primaire analyse bleek dat de toevoeging van olaparib aan een onderhoudsbehandeling met bevacizumab leidde tot een significantie verbetering van de progressievrije overleving (PFS) bij gevorderd ovariumcarcinoom (HR [95%-BI]: 0,59 [0,49-0,72]; p < 0,001). Daarbij werd een groter voordeel gezien bij patiënten met homologe recombinatiedeficiëntie (HRD). Tijdens ESMO 2022 werd de finale analyse van PAOLA-1 gepresenteerd.
Studieopzet
Patiënten met nieuw-gediagnosticeerd hooggradig gevorderd sereus of endometrioïd ovarium- of primair peritoneaal carcinoom, die een respons hadden na op platina gebaseerde chemotherapie met bevacizumab, werden gerandomiseerd (2:1) toegewezen aan olaparib (300 mg tweemaal daags tot maximaal 24 maanden) plus bevacizumab (15 mg/kg elke 3 weken gedurende 15 maanden), of placebo plus bevacizumab. Primair eindpunt was de door de onderzoeker vastgestelde PFS.
Resultaten
In totaal werden 537 patiënten gerandomiseerd naar olaparib plus bevacizumab en 269 naar de controlegroep. Patiëntkenmerken in beide onderzoeksgroepen waren vergelijkbaar. Dertig procent van de patiënten had stadium IV-ziekte. Verder was 50% van de patiënten vooraf geopereerd, waarvan bij circa 40% sprake was van restziekte. Een aantal patiënten (7%) had geheel geen chirurgie gehad. Na chirurgie en chemotherapie had meer dan 25% een partiële respons.
Na een mediane follow-up van 62 maanden was de mediane OS in de ‘intent-to-treat’ (ITT)-populatie, een belangrijk secundair eindpunt, 56,5 maanden in de olaparibgroep en 51,6 maanden bij de patiënten die placebo kregen (HR [95%-BI]: 0,92 [0,76-1,12]; p=0,412). Daarbij moet worden opgemerkt dat 45,7% van de patiënten in de placebogroep en 19,6% in de olaparibgroep in de follow-up een PARP-remmer kreeg bij vervolgbehandelingen. OS-percentages in de ITT-populatie na 5 jaar waren 47,3% en 41,5% voor respectievelijk olaparib en placebo. Bij de HRD-positieve patiënten was de mediane OS met placebo 57,3 maanden, vergeleken met 75,2 maanden (OS-data < 50% matuur, dus nog instabiel) met olaparib (HR 0,62 [95%-BI]: 0,62 [0,45-0,85]; OS na 5 jaar was 65,5% versus 48,8%. Het OS-voordeel bij de HRD-positieve populatie was in overeenstemming met de bijgewerkte PFS-analyse voor deze patiënten met een mediane PFS van 46,8 maanden versus 17,6 maanden (HR [95%-BI]: 0,41 [0,32-0,54]). Het OS-voordeel werd gezien bij HRD-positieve patiënten ongeacht de BRCA-mutatiestatus. Bij HRD-negatieve patiënten daarentegen werd geen OS-voordeel waargenomen (HR [95%-BI]: 1,19 [0,88-1,63]).
Alle patiënten hadden de behandeling gestaakt ten tijde van de PFS2 data cutoff. Bijwerkingen zijn eerder gerapporteerd en het veiligheidsprofiel van olaparib is inmiddels goed in kaart gebracht. Met een langere follow-up was de incidentie van myelodysplastisch syndroom, acute myeloïde leukemie en aplastische anemie, evenals de incidentie van nieuwe primaire maligniteiten in beide armen vergelijkbaar en relatief zeldzaam.
Conclusie
Ondanks dat een groot deel van de patiënten in de controlegroep van de studie een PARP-remmer kreeg na progressie, bleef er een klinisch relevant OS-voordeel zichtbaar voor HRD-positieve patiënten, ongeacht of sprake was van een BRCA-mutatie. Deze resultaten zijn ondersteunend bewijs voor onderhoudsbehandeling met olaparib als standaardzorg in deze setting. Bovendien laat dit zien dat precisiegeneeskunde en het testen van biomarkers belangrijke factoren zijn om de juiste behandelkeuzes te kunnen maken.
Referentie
Ray-Coquard I, et al. Final overall survival (OS) results from the phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial evaluating maintenance olaparib (ola) plus bevacizumab (bev) in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer (AOC). Gepresenteerd tijdens ESMO 2022; abstract LBA29.
