Eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab leidt tot toegenomen overleving bij patiënten met gemetastaseerde of gerecidiveerde hoofd-halskanker

KEYNOTE-048 is een open-label, gerandomiseerde fase II-studie waarin pembrolizumab of pembrolizumab + chemotherapie wordt vergeleken met de huidige standaard EXTREME als systemische eerstelijnsbehandeling voor patiënten met gemetastaseerde of gerecidiveerde plaveiselcelcarcinomen van het hoofd-halsgebied (R/M HNSCC). Onderzoek wees uit dat een eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab de totale overleving (OS) significant verbeterde ten opzichte van EXTREME bij patiënten bij wie PD-L1 tot expressie kwam en dit deed met een gunstiger veiligheidsprofiel. In de totale patiëntenpopulatie bleek de combinatie van pembrolizumab en chemotherapie de overleving significant te verbeteren in vergelijking met EXTREME, maar met een vergelijkbaar veiligheidsprofiel. Dit is daarmee de eerste studie die een OS-toename van een op PD-1-gebaseerde therapie aantoont over de huidige standaard eerstelijnsbehandeling van patiënten met R/M HNSCC.

De huidige standaardbehandeling voor R/M HNSCC bevat een platina-gebaseerde chemotherapie (5-fluorouracil [5-FU] met cisplatine of carboplatine) met de EGFR-remmer cetuximab, ook wel bekend als het EXTREME-regime. Ongeveer 35% van de patiënten heeft baat bij deze behandeling, die leidt tot een mediane overleving van meer dan 10 maanden. Immuuncheckpointremming wordt al gebruikt in de tweedelijnsbehandeling van R/M HNSCC-patiënten, bij wie het leidt tot een langere overleving in vergelijking met chemotherapie. De fase III KEYNOTE-048-studie onderzocht of het anti-PD-1 monoklonale antilichaam pembrolizumab ook de overleving kon verbeteren wanneer deze werd vergeleken met de standaardbehandeling in de eerste lijn. KEYNOTE-048 includeerde patiënten met hoofd-halskanker die nog geen chemotherapie of biologische behandeling hadden ondergaan voor de recidiverende of gemetastaseerde ziekte. Patiënten werden gerandomiseerd toegewezen in een 1:1:1 ratio aan de standaardbehandeling met EXTREME, alleen pembrolizumab (200 mg q3w voor maximaal 35 cycli) of een nieuwe combinatie van pembrolizumab en platina-gebaseerde chemotherapie (pembrolizumab 200 mg + carboplatine AUC 5 of cisplatine 100 mg/m² + 5-FU 1.000 mg/m²/d voor 4 dagen voor een totaal van 6 cycli, gevolgd door pembrolizumab-monotherapie 200 mg q3w voor maximaal 35 cycli). Tijdens ESMO 2018 werden de resultaten gepresenteerd van de vergelijking van pembrolizumab met EXTREME bij patiënten met PD-L1-expressie en van de vergelijking van de nieuwe immuunchemotherapie-combinatie met het standaard EXTREME-regime bij alle patiënten, onafhankelijk van de PD-L1-expressie.

De eerste vergelijking bevatte 301 patiënten die waren behandeld met pembrolizumab-monotherapie en 300 patiënten die de EXTREME-behandeling ontvingen. Bij de patiënten met een PD-L1 gecombineerde positieve score (CPS) van 20 of meer, was de OS significant langer met pembrolizumab dan met de standaard EXTREME-behandeling (mediane OS 14,9 versus 10,7 maanden; HR [95%-BI]: 0,61 [0,45-0,83]; p=0,0007). Na 2 jaar vertaalde dit zich in een 16% hogere OS met pembrolizumab dan met EXTREME (38% versus 22%). Hoewel het reponspercentage met pembrolizumab lager was dan dat van de standaardbehandeling (23,3% versus 36,1%), waren de responsen duurzamer dan die werden gezien met EXTREME (mediane responsduur [DoR]: 20,9 versus 4,5 maanden). Er was geen verschil in de progressievrije overleving (PFS) tussen de 2 groepen (HR [95%-BI]: 0,99 [0,75–1,29]). Vergelijkbare resultaten werden verkregen wanneer de drempelwaarde voor PD-L1-positiviteit werd verlaagd naar een CPS van ≥1. In dit cohort werd de mediane OS 12,3 maanden met pembrolizumab versus 10,3 maanden met EXTREME (HR [95%-BI]: 0,78 [0,64-0,96]; p=0,0086). Na 2 jaar vertaalde dit zich in een overlevingspercentage van 30% bij de patiënten met een CPS≥1 die pembrolizumab-monotherapie hadden gehad in vergelijking met 19% in de EXTREME-arm. In dit cohort waren de totale responspercentages (ORR’s) met pembrolizumab en EXTREME respectievelijk 19,1% en 34,9%. De responsen van patiënten waren echter weer duurzamer met pembrolizumab dan met EXTREME (DoR: 20,9 versus 4,5 maanden). Er was geen verschil in de PFS tussen de 2 groepen (HR [95%-BI]: 1,16 [0,75-1,29]).

Voor de tweede vergelijking ontvingen 281 patiënten de nieuwe combinatie van pembrolizumab en platina-gebaseerde chemotherapie en 278 patiënten ontvingen de standaardbehandeling. De OS was significant beter met de combinatietherapie in vergelijking met EXTREME (mediane OS 13,0 versus 10,7 maanden; HR [95%-BI]: 0,77 [0,63-0,93], p=0,0034). De ORR was vergelijkbaar tussen beide groepen met 35,6% voor pembrolizumab met chemotherapie en 36,3% met de EXTREME-standard behandeling. Er was geen verschil in PFS tussen de 2 armen (HR [95%-BI]: 0,92 [0,77-1,10]).

De bijwerkingen in alle drie de behandelingsgroepen waren zoals verwacht: pembrolizumab alleen was minder toxisch dan de standaardbehandeling, terwijl de combinatie van pembrolizumab en chemotherapie een vergelijkbaar toxisch profiel had met het EXTREME-regime.

Dit is de eerste studie die een betere OS tegenover een decennia-oude standaardbehandeling bij R/M NHSCC-patiënten laat zien. Pembrolizumab-monotherapie heeft een beter veiligheidsprofiel dan de huidige standaardzorg en verlengt het leven van PD-L1-positieve patiënten. In de totale studiepopulatie was de toevoeging van pembrolizumab aan chemotherapie geassocieerd met een langere overleving dan de huidige zorgstandaard zonder dat het leidde tot meer toxiciteit. Verdere biomarkeranalyse zal hopelijk leiden tot een keuze in het gebruik van pembrolizumab alleen of in combinatie met chemotherapie bij individuele patiënten. Diverse lopende studies evalueren immuuncheckpointremming in de eerstelijnsbehandeling van R/M HNSCC en de resultaten hiervan zullen een duidelijk beeld verschaffen over het gebruik van immuuntherapie in deze opzet.

Referentie

Burtness B, Harrington K, Griel R, et al. KEYNOTE-048: Phase III study of first-line pembrolizumab (P) for recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC). Gepresenteerd tijdens ESMO 2018, Abstract LBA8_PR.