Alectinib geeft 15 maanden langere mediane PFS dan crizotinib in de eerstelijnsbehandeling van gevorderde ALK-positieve NSCLC
Uit de eerste resultaten van de fase III ALEX-studie blijkt dat een eerstelijnsbehandeling met alectinib, een 2e generatie ALK-remmer, zorgt voor een significant langere progressievrije overleving (PFS) dan crizotinib bij patiënten met gevorderde, ALK-positieve, niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Patiënten die alectinib kregen toegediend hadden een mediane PFS van 25,7 maanden, wat 15 maanden langer was dan de 10,4 maanden mediane PFS die gerapporteerd werd met crizotinib (p< 0,0001). Het voordeel van alectinib ten opzichte van crizotinib was nog meer uitgesproken indien gekeken werd naar de progressie in het centraal zenuwstelsel (CNS). Na 12 maanden stelde men bij 41,4% van de crizotinib patiënten CNS-progressie vast ten opzichte van 9.4% met alectinib (p< 0,0001). De resultaten van de ALEX studie vormen een overtuigend argument om van alectinib de nieuwe standaardbehandeling te maken in de eerstelijnsbehandeling van ALK-positieve gevorderde NSCLC, aldus de onderzoekers.
Bij ongeveer 5% van alle NSCLC-patiënten stelt men een genetische mutatie vast van het ALK-gen wat resulteert in een constitutieve activering van de ALK signaliseringsroute. In 2011 was crizotinib de eerste ALK-remmer die geregistreerd werd voor de behandeling van NSCLC-patiënten met een ALK-mutatie. Veel patiënten hebben initieel voordeel van crizotinib, maar na verloop van tijd (meestal binnen 1 jaar) ontwikkelen de meesten resistentie tegen dit middel, resulterend in ziekteprogressie. Alectinib is een 2de generatie ALK-remmer die een stuk krachtiger is dan crizotinib. In 2015 werd alectinib geregistreerd voor de behandeling van ALK-positieve NSCLC-patiënten met progressie na een behandeling met crizotinib. Eerder dit jaar bleek uit de J-ALEX studie al dat alectinib superieur was aan crizotinib bij Japanse, crizotinib-naïeve patiënten met ALK-positieve NSCLC (HR voor PFS: HR: 0.34; p< 0,0001).
In de open-label, fase III ALEX studie werden 303 patiënten met stadium IIIB-IV, ALK-positieve NSCLC gerandomiseerd tussen alectinib (600mg BID) of crizotinib (250mg BID). Patiënten in de studie mochten niet eerder systemisch behandeld zijn voor hun gevorderde ziekte en moesten een ECOG score van 0-2 hebben.
Op het moment van de analyse (9 februari 2017), bleek alectinib significant superieur te zijn aan crizotinib, met een reductie in het risico op progressie of overlijden van 53%. De mediane PFS, geanalyseerd door de individuele onderzoekers, was nog niet bereikt voor alectinib en was 11.1 maanden met crizotinib (HR[95%CI]: 0.47[0.34–0.65], p<0,0001). De mediane PFS op basis van onafhankelijke review bedroeg 25,7 maanden met alectinib, wat 15 maanden langer is dan de 10,4 maanden gerapporteerd voor crizotinib (HR[95%CI]: 0.50[0.36–0.70]; p<0,0001). Beide middelen zijn in staat de bloedhersenbarrière te passeren, maar alectinib bleek significant werkzamer te zijn in het voorkomen van CNS-progressie dan crizotinib. Na 12 maanden stelde men bij 41% van de patiënten onder crizotinib CNS-progressie vast, tegenover 9% bij de met alectinib behandelde patiënten (HR[95%CI]: 0.16[0.10–0.28]; p< 0,0001). Daarnaast bleek ook het gehalte objectieve respons hoger te zijn met alectinib dan met crizotinib: 83% versus 76% (p= 0.09).
Over het algemeen was de incidentie van ernstige neveneffecten lager in de alectinib arm dan in de crizotinib arm (41% versus 50%). Fatale neveneffecten stelde men vast bij 3% van de patiënten die met alectinib behandeld werden tegenover 5% bij de crizotinib patiënten. Ook het percentage patiënten dat de behandeling moest stoppen, onderbreken, of een dosisreductie nodig had, was lager met alectinib (zie slides op deze site voor meer informatie). De meest voorkomende neveneffecten met alectinib waren vermoeidheid, constipatie, spierpijn en zwellingen. Crizotinib daarentegen veroorzaakte meer gastro-intestinale problemen en verstoorde leverenzymspiegels in het bloed.
Samengevat vormen de resultaten van de ALEX studie een overtuigende argument voor het gebruik van alectinib als nieuwe standaard eerstelijnsbehandeling voor patiënten met gevorderde, ALK-positieve NSCLC. Alectinib bleek geassocieerd te zijn met een significant betere mediane PFS dan crizotinib. De superioriteit van alectinib was nog meer uitgesproken wanneer men specifiek keek naar de CNS-progressie. De patiënten in de studie zullen verder opgevolgd worden om na te gaan of er ook een voordeel in totale overleving is met alectinib. Daarnaast lopen er verschillende andere klinische studies waarin een tweedegeneratie ALK-remmer wordt vergeleken met crizotinib als eerstelijnsbehandeling voor gevorderde ALK-positieve NSCLC.
Referentie
Shaw A, Peters S, Mok T, et al. Alectinib versus crizotinib in treatment-naive advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): Primary results of the global phase III ALEX study. Presented at ASCO 2017, Abstract LBA9008.
