Bevestiging van de langdurige effectiviteit van dabrafenib plus trametinib als eerstelijnsbehandeling voor gevorderd BRAF-gemuteerd cutaan melanoom
De geüpdatete resultaten van de COMBI-v-studie, waarin de combinatie van de BRAF-remmer dabrafenib en de MEK-remmer trametinib werd geëvalueerd bij patiënten met BRAFV600-gemuteerd gevorderd melanoom, bevestigen de eerdere bevindingen van deze studie. De percentages 3-jaars totale overleving (OS) en progressievrije overleving (PFS) bedroegen respectievelijk 45% en 24% voor dabrafenib plus trametinib, in vergelijking met respectievelijk 31% en 10% voor vemurafenib. Voor de combinatiebehandeling werd een aanhoudend voordeel vastgesteld voor alle prognostische subgroepen. Dit voordeel was echter het meest uitgesproken voor patiënten met normale LDH-niveaus (en beperkte metastasering).
In de gerandomiseerde, dubbelblinde, fase III COMBI-v-studie werden in totaal 794 patiënten met een histologisch bevestigd, niet-resectabel, stadium IIIC of IV, BRAFV600E/K-gemuteerd melanoom gerandomiseerd tussen eerstelijns dabrafenib (150 mg BID) in combinatie met trametinib (2 mg QD) of vemurafenib (960 mg BID). Eerdere comparatieve analyses van de COMBI-v-studie toonden significant verbeteringen aan in de uitkomst in het voordeel van de combinatie dabrafenib-trametinib. In deze analyses werden duurzame voordelen en een aanhoudende tolerabiliteit waargenomen bij een aanzienlijk deel van de patiënten die de combinatiebehandeling kregen, met een 2-jaars OS van 51%. Deze bevindingen werden bevestigd door de resultaten van de COMBI-d-studie, waarin de combinatie van dabrafenib en trametinib werd vergeleken met dabrafenib plus placebo als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met een niet-resectabel of gemetastaseerd BRAFV600E/K-gemuteerd melanoom. De COMBI-d-studie rapporteerde een 2-jaars- en 3-jaars OS van respectievelijk 52% en 44%. Tijdens de ESMO 2016 werden de geüpdatete resultaten van de COMBI-v-studie gepresenteerd met een additionele follow-up van 16 maanden sinds de 2-jaars data-cutoff (mediane follow-up 23 maanden voor de combinatiebehandeling).
In navolging op de eerder gerapporteerde superioriteit in termen van OS van de gecombineerde BRAF- en MEK-remming, stapten in totaal 34 patiënten (9%) van de vemurafenib-groep over naar de dabrafenib-trametinib-groep. Ten tijde van de huidige analyse waren 66 patiënten in de combinatiearm (19%) en 10 patiënten in de vemurafenib-arm (3%) nog steeds onder behandeling. De mediane duur van de behandeling bedroeg 12,2 maanden in de combinatiearm en 6,7 maanden in de vemurafenib-arm. Ook tijdens deze additionele follow-up hadden de patiënten behandeld met dabrafenib en trametinib een aanhoudend OS- en PFS-voordeel ten opzichte van vemurafenib-behandeling. Na 3 jaar bedroeg de OS voor patiënten die de combinatiebehandeling kregen 45% in vergelijking met 32% met vemurafenib. De HR voor OS was 0,68 (95%-BI 9,56-0,83) met een mediane OS van 26,1 maanden met de combinatie versus 17,8 maanden met vemurafenib. De 3-jaars PFS was 24% met de combinatie en 10% met vemurafenib (mediane PFS 12,1 versus 7,3 maanden; HR 0,61 [95%-BI 0,51-0,73]).
In de subgroep patiënten met verhoogde LDH-waarden (> hoogste referentiewaarde) bedroeg de 3-jaars OS met de combinatie 20% en met vemurafenib 14% (mediane OS: 10,8 versus 8,7 maanden, HR 0,79 [95%-BI 0,59-1,07]). Van deze patiënten was 6% vrij van progressie na 3 jaar met de combinatiebehandeling versus 3% wanneer zij vemurafenib kregen (HR 0,70 [95%-BI 0,53-0,93]). Wanneer echter werd gekeken naar subgroepen met gunstigere prognostische factoren was het voordeel nog meer uitgesproken. Bij patiënten met een LDH-waarde beneden de hoogste referentiewaarde was 56% nog in leven na 3 jaar met de combinatie vergeleken met 39% met vemurafenib (mediane OS: niet bereikt versus 21,6 maanden, HR 0,61 [95%-BI 0,47-0,79]). De 3-jaars PFS bij deze patiënten bedroeg 33% met dabrafenib plus trametinib versus 13% met vemurafenib (mediane PFS: 17,5 versus 9,2 maanden, HR0,56 [95%-BI 0,44-0,70]). Ten slotte bleek dat van de patiënten met LDH-waarden onder de hoogste referentiewaarde en minder dan 3 metastaseringsplaatsen 70% nog in leven was na 3 jaar met de combinatie ten opzichte van 46% met vemurafenib (mediane OS: niet bereikt versus 26,4 maanden, HR 0,47 [95%-BI 0,33-0,67]). In deze patiëntenpopulatie bedroeg de PFS na 3 jaar 39% met de combinatie vergeleken met 16% met vemurafenib (mediane PFS: 23,0 versus 10,7 maanden, HR 0,52 [95%-BI 0,39-0,70]). Het totale responspercentage met dabrafenib-trametinib was 67% en met vemurafenib 53%. In de combinatiearm bereikte 19% een complete respons in vergelijking met 12% met vemurafenib. De mediane duur van de complete respons was bij de patiënten in de combinatiearm 39,6 maanden.
Het toxiciteitsprofiel van beide behandelingen was vergelijkbaar, met minder bijwerkingen van graad ≥3 in de combinatiearm (58% versus 66% met vemurafenib). Ook het percentage bijwerkingen dat leidde tot permanent staken van de behandeling was vergelijkbaar met 16% in de combinatiearm en 15% met vemurafenib.
Concluderend kan worden gesteld dat de geüpdatete resultaten van de COMBI-v-studie de eerder gerapporteerde bevindingen van deze studie bevestigen met een 3-jaars OS en PFS van respectievelijk 45% en 24% voor de combinatie dabrafenib-trametinib en respectievelijk 31% en 10% voor vemurafenib. Deze data vormen daarmee extra bewijs voor de plaats voor langdurig gebruik van de combinatie dabrafenib plus trametinib in de eerstelijnsbehandeling van melanoompatiënten met een BRAF-mutatie.
Referentie
Robert C, Karaszewska B, Schacter J, et al. Three-year estimate of overall survival in COMBI-v, a randomized phase 3 study evaluating first-line dabrafenib (D) + trametinib (T) in patients (pts) with unresectable or metastatic BRAF V600E/K–mutant cutaneous melanoma. ESMO 2016, Abstract LBA40.
