AURA 3-studie: osimertinib superieur aan chemotherapie bij NSCLC-patiënten met EGFR T790M-mutatie
Veertig procent van de Aziatische patiënten en 15% van de westerse patiënten met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) hebben ten tijde van de diagnose een tumor met een activerende EGFR-mutatie. De standaard eerstelijnstherapie bij een dergelijke tumor is een behandeling met een (eerste- of tweedegeneratie) EGFR-tyrosinekinaseremmer (TKI). Alle patiënten zullen echter na gemiddeld 9-13 maanden weer ziekteprogressie vertonen en in 60% van de gevallen bevat de tumor dan een EGFR T790M-mutatie waardoor resistentie is ontstaan tegen de eerste- en tweedegeneratie EGFR-TKI’s. Osimertinib is een irreversibele (derdegeneratie) EGFR-TKI die selectief aangrijpt op een activerend en T790M-resistent EGFR-tyrosinekinase.
In twee fase II-studies (AURA en AURA-2) is aangetoond dat osimertinib een klinisch significant effect heeft bij patiënten met EGFR T790M-gemuteerd NSCLC die ziekteprogressie vertonen na een behandeling met een EGFR-TKI. De AURA-3-studie is de eerste fase III-studie die de effectiviteit en veiligheid onderzoekt van osimertinib versus chemotherapie met een platinumdoublet bij patiënten met aangetoonde EGFF T790M-mutatiepositief NSCLC die progressie vertonen na eerstelijnsbehandeling met een EGFR-TKI.
In de (wereldwijd uitgevoerde) AURA-3-studie zijn 419 patiënten met gevorderd of gemetastaseerd NSCLC geïncludeerd die progressie vertoonden na een eerstelijnsbehandeling met EGFR-TKI-therapie en bij wie na progressie de aanwezigheid van een EGFR T790M-mutatie was vastgesteld in de tumor. De aanwezigheid van asymptomatische hersenmetastasen was toegestaan. De patiënten (n=419) zijn 2:1 gerandomiseerd naar een behandeling met osimertinib (80 mg/dag oraal) of maximaal 6 cycli chemotherapie (500 mg/m2 pemetrexed plus 75 mg/m2 cisplatine of carboplatine AUC5 iedere 3 weken met hierna de mogelijkheid tot een onderhoudsbehandeling met pemetrexed). De beide armen van de studie waren goed in balans wat betreft de basiskenmerken van de patiënten zoals etniciteit (65% Aziaten), sekse (64%), nooit-rokers (68%), hersenmetastasen (34%), EGFR exon 19-deletie (66%).
Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (vastgesteld door de onderzoeker aan de hand van de RECIST 1.1-criteria). Secundaire eindpunten van de studie waren onder andere progressievrij overleving, vastgesteld door een onafhankelijke beoordelingscommissie, percentage objectieve respons, duur van de respons, totale overleving, bijwerkingen en ‘patiënt-gerapporteerde uitkomsten.
De resultaten van de studie laten zien dat de behandeling met osimertinib de mediane progressievrije overleving (primair eindpunt van de studie) significant verbeterde ten opzichte van de behandeling met chemotherapie: 10,1 maanden versus 4,4 maanden (HR 0,30; 95%-BI: 0,23-0,41; p<0,001). Ook bij beoordeling door de onafhankelijke commissie bleef de mediane progressievrij overleving bij behandeling met osimertinib superieur aan die bij behandeling met chemotherapie: 11,0 maanden versus 4,2 maanden (HR 0,28; 95%-BI: 0,20-0, 38; p<0,001). Het voordeel in mediane progressievrije overleving gold voor alle vooraf gedefinieerde subgroepen waaronder patiënten met hersenmetastasen. De objectieve respons was significant beter bij de patiënten behandeld met osimertinib versus behandeling met chemotherapie: 71% versus 31% (odds ratio 5,39; 95%-BI: 3,47-8,48; p<0,001). De mediane duur van de respons bij behandeling met osimertinib bedroeg 9,7 maanden (95%-BI 8, 3-11,6) tegenover 4,1 maanden bij behandeling met chemotherapie (95%-BI 3,0-5,6).
Bijwerkingen van graad 3 of hoger werden gerapporteerd door 6% (n=16) van de patiënten die behandeld werden met osimertinib versus 34% (n=46) van de patiënten die behandeld werden met chemotherapie. De meest voorkomende therapie-gerelateerde bijwerkingen van behandeling met osimertinib waren: diarree (29% waarvan 1% graad ≥3), huiduitslag (28%, waarvan <1% graad ≥3), paronychia (20%, allen graad <3) en een droge huid (19%, allen graad <3). De meest voorkomende bijwerkingen van de chemotherapie waren misselijkheid (47%, waarvan 3% graad ≥3), geringe eetlust (32%, waarvan 3% graad ≥3), anemie (26%, waarvan 10% graad ≥3) en vermoeidheid (24%, waarvan 1% graad ≥3).
Samengevat laat de AURA-3-studie zien dat een behandeling met osimertinib bij patiënten met gevorderd/gemetastaseerd NSCLC met een EGFR T790M-gemuteerde tumor na eerstelijnsbehandeling met een (eerste- of tweedegeneratie) EGFR-TKI een superieur klinisch effect heeft in vergelijking met een standaardbehandeling met chemotherapie (platinum-pemetrexed). De behandeling met osimertinib leidt tot 70% reductie van de kans op ziekteprogressie ten opzichte van een behandeling met chemotherapie. Daarnaast heeft de behandeling met osimertinib een gunstig toxiciteitsprofiel. Op basis van de uitkomsten van de AURA-3-studie moet osimertinib worden beschouwd als de nieuwe standaardbehandeling voor patiënten met EGFR T790M-gemuteerd NSCLC na progressie op een eerste- of tweedegeneratie EGFR-TKI, aldus dr. Vassiliki Papadimitrakopoulou in haar presentatie.
Referentie
Papadimitrakopoulou V, Wu YL, Ahn M, et al. Randomised Phase III Study of Osimertinib vs Platinum-Pemetrexed for EGFR T790M-Positive Advanced NSCLC (AURA3). Presentation at 17th World Conference on Lung Cancer, Vienna, December 6, 2016 Abstract PL03.03.
De studie is op de dag van presentatie gepubliceerd in het New England Journal of Medicine: Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, et al. Osimertinib or Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer. NEJM 2016, December 6. DOI: 10.1056/NEJMoa1612674.
