Lenvatinib vertraagt de progressie en verhoogt de respons in combinatie met everolimus bij gemetastaseerde nierkanker
Een fase II studie bij 153 patiënten met gemetastaseerde nierkanker (renal cell cancer, RCC) gepresenteerd door Robert Motzer tijdens ASCO 2015 toont aan dat de combinatie van de orale tyrosinekinaseremmer lenvatinib met everolimus leidt tot een significant langere progressievrije overleving (progression-free survival, PFS). In vergelijking met monotherapie everolimus verlengde de combinatie de PFS van 5,5 naar 14,6 maanden. Bovendien was de objectieve respons (objective response rate, ORR) significant hoger en leefden patiënten significant langer indien ze behandeld werden met de combinatietherapie.
Lenvatinib is een orale tyrosinekinaseremmer van VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFRα, RET, en KIT. In een eerder gerapporteerde fase I studie werd aangetoond dat de combinatie van lenvatinib en everolimus gepaard ging met een aanvaardbare toxiciteit en substantiële antitumorale activiteit bij patiënten met gevorderde RCC. In de gepresenteerde fase II studie werd everolimus monotherapie (10 mg/dag) vergeleken met lenvatinib monotherapie (24 mg/dag) en met een combinatie van beide (18 mg/dag lenvatinib en 5 mg/dag everolimus) bij gevorderde RCC patiënten met ziekteprogressie na één eerdere anti-VEGF therapie. Het primaire eindpunt van de studie vormde de PFS, met ORR, totale overleving (overall survival, OS) en veiligheid als secundaire eindpunten.
De mediane duur van de behandeling bedroeg 7,6 maanden met de lenvatinib/everolimus- combinatie, 7,4 maanden met lenvatinib monotherapie en 4,1 maanden met everolimus monotherapie. Dosisreducties voor lenvatinib waren nodig bij 71% van de patiënten in de combinatie-arm en bij 62% van de patiënten op lenvatinib monotherapie. De PFS was significant langer in de twee lenvatinib bevattende armen dan met everolimus. Zo bedroeg de mediane PFS bij everolimus monotherapie 5,5 maanden terwijl dit bij lenvatinib monotherapie 7,4 maanden was (HR[95%CI]: 0,61[0,38-0,98]; p = 0,048). In de arm waarbij de combinatie van beide werd gebruikt liep de PFS op naar 14,6 maanden. Dit betekent een 60% lager risico van progressie met de combinatie ten opzicht van everolimus monotherapie (HR[95%CI]: 0,40[0,24-0,68]; p < 0,001). Ook de ORR was significant beter indien lenvatinib werd gebruikt: 43% bij de everolimus/lenvatinib-combinatie, 27% met lenvatinib alleen en 6% met everolimus. De mediane duur van de respons bedroeg 13 maanden met de combinatie, 7,5 maanden met lenvatinib alleen en 8,5 maanden met everolimus monotherapie. Het significante PFS voordeel met de combinatie vertaalde zich bovendien in een significant langere OS. De mediane OS bedroeg 25,5 maanden met lenvatinib/everolimus, 19,1 maanden met lenvatinib monotherapie en 15,4 maanden met everolimus monotherapie (lenvatinib/everolimus vs. everolimus: HR[95%CI]: 0,51[0,30-0,88]; p = 0,024 en lenvatinib vs everolimus: HR [95% CI]: 0,68 [0,41-1,14]; p = 0,118).
Het klinische voordeel met de combinatie van everolimus en lenvatinib had wel meer bijwerkingen tot gevolg: graad 3 diarree (20% vs. 10% met lenvatinib en 12% met everolimus), vermoeidheid (14% vs. 12% met lenvatinib en 2% met everolimus), braken (8% vs. 4% met lenvatinib en 0% met everolimus) en hypertensie (14% vs. 17% met lenvatinib en 2% met everolimus).
Samengevat toont deze fase II studie aan dat de combinatie van lenvatinib en everolimus de PFS significant verlengt bij patiënten met gevorderde RCC vergeleken met een monotherapie van elk. Bovendien waren de lenvatinib bevattende behandelingen geassocieerd met een significant hogere totale respons en een langere overleving. Gebruik van de combinatietherapie had wel meer bijwerkingen tot gevolg, maar deze bijwerkingen konden over het algemeen goed verholpen worden door het aanpassen van de lenvatinib-dosering.
Referentie
Motzer R, Hutson T, Glen H, et al. Randomized Phase 2 three-arm trial of lenvatinib (LEN), everolimus (EVE), and LEN+EVE in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (RCC). Presented at ASCO 2015; abstract #4506.
