Overlevingsvoordeel met enfortumab vedotin plus pembrolizumab bij gevorderd urotheelcarcinoom

In afgelopen jaren zijn verschillende combinaties van platinumgebaseerde chemotherapie met PD-1/PD-L1-remmers onderzocht bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom en is avelumab goedgekeurd als onderhoudstherapie voor een subset van patiënten. Niettemin blijft hun prognose ongunstig. In de studie EV-302/KEYNOTE-A39 werd de behandelcombinatie van enfortumab vedotin plus pembrolizumab onderzocht bij patiënten die niet in aanmerking komen voor cisplatinetherapie De resultaten van dit onderzoek werden tijdens ESMO 2023 gepresenteerd door prof. dr. Thomas Powles (St. Bartholomew’s Hospital, Londen, VK).

Enfortumab vedotin is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat dat zich richt op het adhesie-eiwit nectine-4, een eiwit dat zich bevindt op de oppervlakte van urotheelcarcinoomcellen. Pembrolizumab is een gehumaniseerd antilichaam dat bindt aan de PD-1-receptor en zo de interactie met PD-L1- en PD-L2-liganden blokkeert. Van beide geneesmiddelen was eerder al apart aangetoond dat ze de overlevingsuitkomsten van urotheelcarcinoompatiënten kunnen verbeteren. Enfortumab vedotin en pembrolizumab zijn beide in Europa geïndiceerd voor de behandeling van een subgroep van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom.

Studie-opzet

In de studie werden behandelnaïeve patiënten geïncludeerd met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom, die in aanmerking komen voor chemotherapie, enfortumab vedotin en pembrolizumab. Deelnemers waren niet eerder behandeld met een PD-(L)-1-remmer. De glomerulaire filtratiesnelheid was 30 ml/min of minder en deelnemers behaalden bij aanvang van de studie een ECOG-prestatiescore van 2 of hoger. Deelnemers werden gestratificeerd op basis van cisplatine-geschiktheid (wel/niet), PD-L1-expressie (hoog/laag) en levermetasten (aanwezig/afwezig) en werden vervolgens 1:1 gerandomiseerd tussen een behandeling met enfortumab vedotin (geen maximum aantal cycli) plus pembrolizumab (maximaal 35 cycli), of chemotherapie (cisplatine of carboplatine plus gemcitabine gedurende maximaal 6 cycli). De belangrijkste eindpunten waren algehele overleving (‘overall survival’, OS) en progressievrije overleving (‘progression-free suvival’, PFS) zoals bepaald door een geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling. Daarnaast werd ook gekeken naar het percentage patiënten met een objectieve respons (‘objectieve response rate’, ORR) en het bijwerkingenprofiel.

Resultaten

In totaal werden 886 urotheelcarcinoompatiënten gerandomiseerd tussen de enfortumab vedotin plus pembrolizumab-groepgroep (EV+P, n=442) of de chemotherapie-groep (n=444). Ten tijde van de analyse volgde nog 32,6% van de deelnemers in de EV+P-groep de behandeling. Gedurende een follow-up van maximaal 33 maanden werd gezien dat patiënten die werden behandeld met EV+P een 55% lager risico op ziekteprogressie of overlijden vertoonden in vergelijking met patiënten die chemotherapie ontvingen. In de EV+P-groep werden 223 voorvallen gezien (bij 50,5%) en in de chemotherapie-groep 307 voorvallen (bij 69,1%; HR [95%-BI]: 0,45 [0,38-0,54]; p<0,0001). De mediane PFS was tweemaal zo lang met de combinatiebehandeling, namelijk 12,5 maanden, als met chemotherapie, waarvan de mediane PFS 6,3 maanden was. In een nadere analyse werd gezien dat dit PFS-voordeel ook in de verschillende subgroepen werd aangetroffen, met hazardratio’s van 0,36-0,50 ten gunste van EV+P.

Daarnaast werd de OS gevolgd tot een mediane duur van 17,2 maanden. Na deze follow-up was het risico op overlijden 53% lager in de EV+P-groep. De mediane OS was 31,5 maanden in de EV+P-groep, tegenover 16,1 maanden in de chemotherapie-groep (HR [95%-BI]: 0,47 [0,38-0,58]; p<0,0001). Dit effect was aanwezig bij zowel patiënten die in aanmerking kwamen voor de behandeling met cisplatine (HR: 0,53) als bij hen die hiervoor niet in aanmerking kwamen (HR: 0,43). Het OS-voordeel van EV+P was vergelijkbaar bij patiënten met een hoge PD-L1-expressie (gecombineerde positieve score ≥10, HR: 0,49) en patiënten met een lage PD-L1-expressie (HR: 0,44). Tenslotte werd ook een significant hogere ORR gezien in de EV+P-groep (67,7% versus 44,4%; p<0,0001). De meeste behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren laaggradig.

Conclusie

In de studie EV-302/KEYNOTE-A39 werd voor het eerst een behandelregime gezien dat tot betere overlevingsresultaten leidde dan platinumgebaseerde chemotherapie bij behandelnaïeve patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom. De behandeling met enfortumab vedotin plus pembrolizumab leidde tot een statistisch en klinisch significante verbetering in de OS en PFS in vergelijking met chemotherapie. De mediane OS en PFS waren bijna tweemaal zo lang in de groep met enfortumab vedotin plus pembrolizumab als in de groep met chemotherapie. Dit OS- en PFS-voordeel werd ook waargenomen in de verschillende vooraf gespecificeerde subgroepen. Daarbij was het bijwerkingenprofiel van enfortumab vedotin plus pembrolizumab over het algemeen beheersbaar en was er geen sprake van nieuwe veiligheidssignalen. Prof. dr. Powles concludeerde hieruit dat deze resultaten de inzet van enfortumab vedotin plus pembrolizumab als nieuwe standaard voor eerstelijnstherapie in deze patiëntenpopulatie ondersteunen.

Referentie

Powles T, et al. EV-302/KEYNOTE-A39: Open-label, randomized phase III study of enfortumab vedotin in combination with pembrolizumab (EV+P) vs chemotherapy (Chemo) in previously untreated locally advanced metastatic urothelial carcinoma (la/mUC). Gepresenteerd tijdens ESMO 2023; LBA6.