CALGB 80701 studie: De toevoeging van bevacizumab aan everolimus verhoogt de respons bij gemetastaseerde pancreatische neuroendocriene tumoren
Resultaten van een fase II studie (CALGB 80701) bij 150 patiënten met gemetastaseerde pancreatische neuroendocriene tumoren (pNET) tonen aan dat een combinatie van bevacizumab en everolimus resulteert in een trendmatige, langere progressievrije overleving (progression free survival, PFS) en een significant hogere respons (response rate, RR) dan everolimus monotherapie. Hierbij merken de onderzoekers op dat de combinatie wel meer bijwerkingen gaf. Op basis van deze bevindingen is het opzetten van grotere fase III studies wenselijk waarin de gecombineerde remming van de mTOR- en de VEGF-signaleringsroutes wordt geëvalueerd bij pNET.
De huidige behandelingen voor pNET zijn doorgaans geassocieerd met erg lage responsen en een beperkte PFS. Uit eerder onderzoek is gebleken dat zowel de mTOR- als de VEGF- signaliseringsroute een belangrijke rol spelen bij pNET. Het is echter tot op heden onduidelijk of het toevoegen van een VEGF-remmer de antitumorale activiteit van de mTOR- remmer everolimus kan versterken. In dit licht werd een fase II studie opgezet waarin 150 patiënten met gevorderde pNET, die niet eerder behandeld werden met bevacizumab, of een mTOR remmer, gerandomiseerd tussen een behandeling met alleen everolimus (10 mg po qd), of everolimus (10 mg po qd) in combinatie met bevacizumab (10 mg/kg IV q 2 weken). Patiënten in beide armen kregen gelijktijdig eveneens een standaarddosis octreotide toegediend. Het primaire eindpunt van de studie was PFS, met de totale overleving (overall survival, OS), RR en bijwerkingenprofiel als secundaire eindpunten.
De mediane opvolging in de studie bedroeg 25,9 maanden. Bij patiënten die de combinatietherapie kregen stelde men een hogere incidentie van derdegraads bijwerkingen vast. Deze neveneffecten omvatten ondermeer diarree (14% combinatietherapie vs. 3% monotherapie; p = 0,01), hyponatriëmie (12% vs. 3%; p = 0,02), hypofosfataemie (11% vs. 3%; p = 0,04), proteïnurie (16% vs. 1%; p = 0,001), en hypertensie (41% vs. 12%; p< 0,0001). De incidentie van graad 4 toxiciteit was gelijk in beide armen (11%).
De totale respons bleek significant hoger met de combinatie dan met everolimus monotherapie (31% vs. 12%; p = 0,005). De mediane PFS in de groep van patiënten die everolimus kregen in combinatie met bevacizumab bedroeg 16,7 maanden ten opzichte van 14 maanden met everolimus alleen (HR[95%CI]: 0,80[0,55-1,17]; p = 0,12). De OS was vergelijkbaar in beide armen van de studie (35,0 vs. 36,7 maanden voor everolimus alleen, respectievelijk de combinatie; HR[95%CI]: 0,72[0,4-1,28]; p = 0,13). Ook de tijd tot het falen van de therapie was vergelijkbaar, met 12,2 maanden bij everolimus monotherapie en 12,6 maanden bij de combinatie (HR[95%CI]: 0,95[0,66-1,37]; p = 0,39).
Samengevat toont deze fase II studie aan dat de toevoeging van bevacizumab aan everolimus leidt tot een significant hogere respons (31%) vergeleken met monotherapie everolimus (12%; p = 0,005). Er werd ook een betere PFS gezien met de combinatie ten opzichte van everolimus monotherapie, maar dit verschil bleek niet significant. De combinatietherapie gaf meer bijwerkingen, maar deze waren voornamelijk laaggradig en konden relatief eenvoudig worden behandeld. De evaluatie van deze combinatiebehandeling in een grotere fase II studie bij pNET patiënten is wenselijk, aldus de onderzoekers.
Referentie
Kulke M, Niedzwiecki D, Fosteret N, al. Randomized phase II study of everolimus (E) versus everolimus plus bevacizumab (E+B) in patients (Pts) with locally advanced or metastatic pancreatic neuroendocrine tumors (pNET), CALGB 80701 (Alliance). Presented at ASCO 2015; Abstract #4005.
