Betere pathologisch complete respons op perioperatieve chemotherapie plus durvalumab bij resectabele kanker van de maag of slokdarm-maagovergang

Patiënten met resectabele kanker van de maag of slokdarm-maagovergang worden standaard behandeld met perioperatieve chemotherapie met 5-fluoro-uracil, folinezuur, oxaliplatine en docetaxel (FLOT). Mogelijk kan de prognose van deze patiënten worden verbeterd door de checkpointremmer durvalumab toe te voegen aan de chemotherapie. Dit werd onderzocht in de MATTERHORN-studie. Tijdens ESMO 2023 besprak oncoloog prof. dr. Salah-Eddin Al-Batran (Institut für Klinische Krebsforschung, Frankfurt am Main, Duitsland) de tussentijdse resultaten van deze gerandomiseerde fase III-studie.

Durvalumab is een gehumaniseerd IgG-monoklonaal antilichaam dat de binding van PD-L1 aan zowel PD-1 als CD80 blokkeert. Hierdoor wordt de PD-L1/PD-1-gemedieerde remming van de immuunrespons opgeheven, met als gevolg dat een immuunreactie tegen de tumor op gang wordt gebracht. Eerder werden in 2 fase I/II-studies gunstige resultaten behaald met monotherapie met durvalumab (10 mg/kg i.v. elke 2 weken) bij patiënten met gemetastaseerde of gerecidiveerde kanker van de maag of slokdarm-maagovergang.^1,2 Mede op basis van deze bevindingen is de MATTERHORN-studie opgezet.^3,4

Studieopzet

MATTERHORN is een nog lopende, internationale, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie. Patiënten met resectabele kanker van de maag of slokdarm-maagovergang (stadium >T2N0-3M0 of T0-4N1-3M0) werden 1:1 gerandomiseerd tussen perioperatieve behandeling met durvalumab (1500 mg) of placebo elke 4 weken op dag 1 in combinatie met chemotherapie met 5-fluoro-uracil, folinezuur, oxaliplatine en docetaxel (FLOT) elke 2 weken op dag 1 en 15 in 4 cycli, gevolgd door adjuvante behandeling met durvalumab of placebo elke 4 weken op dag 1 in 10 aanvullende cycli. De primaire uitkomstmaat was gebeurtenisvrije overleving (‘event-free survival’, EFS). Eén van de secundaire uitkomstmaten was het percentage patiënten met een pathologisch complete respons (‘pathological complete response’, pCR). Daarnaast werd gekeken naar het percentage patiënten met een pathologisch complete of bijna complete respons (‘combined complete and near-complete pathogical response’, pnCR), het percentage patiënten bij wie een operatie of R0-resectie werd uitgevoerd en de veiligheid van de behandelingen. De interim-analysen werden uitgevoerd nadat alle gerandomiseerde patiënten een operatie hadden ondergaan of hiervan waren uitgesloten.

Resultaten

In totaal werden 474 patiënten willekeurig toegewezen aan beide groepen (68% maagkanker; 66% in cT3-stadium; 70% met positieve lymfeklierstatus). De EFS-data waren nog onvolledig. Toevoeging van durvalumab aan perioperatieve chemotherapie met FLOT resulteerde in een statistisch significante verbetering in pCR (19 vs. 7%; OR [95%-BI]: 3,08 [2,03-4,67]) en pnCR (27 vs. 14%; OR [95%-BI]: 2,19 [1,58-3,04]), vergeleken met placebo. Het percentage patiënten bij een operatie (87 vs. 84%; OR [95%-BI]: 1,23 [0,85-1,76]) of R0-resectie (86 vs. 86%; OR [95%-BI]: 1,00 [0,68-1,48]) werd uitgevoerd, was vergelijkbaar tussen de behandelgroepen. Ongewenste voorvallen (‘adverse events’) van graad 3 of 4 traden op bij 69% van de patiënten in de durvalumabgroep en bij 68% van de patiënten in de placebogroep. Ook de frequentie van ernstige ongewenste voorvallen (‘serious adverse events’) verschilde nauwelijks tussen beide groepen (44 vs. 42%).

Conclusie

Uit deze nog lopende gerandomiseerde fase III-studie (MATTERHORN) blijkt dat de toevoeging van durvalumab in vergelijking met placebo aan perioperatieve chemotherapie met FLOT leidt tot een statistisch significante en klinisch relevante verbetering in pCR bij patiënten met resectabele kanker van de maag of slokdarm-maagovergang. Over het algemeen wordt de behandeling goed verdragen.

Referenties

1. Hollebecque A, Wainberg ZA, Ajani JA, et al. Safety and clinical activity of durvalumab monotherapy in patients with gastroesophageal cancers. J Clin Oncol 2018;36:4032.
2. Kelly RJ, Lee J, Bang YJ, et al. Safety and efficacy of durvalumab and tremelimumab alone or in combination in patients with advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2020;26:846-54.
3. Janjigian YY, Van Cutsem E, Muro K, et al. MATTERHORN: phase III study of durvalumab plus FLOT chemotherapy in resectable gastric/gastroesophageal junction cancer. Future Oncol 2022;18:2465-73.
4. Janjigian YY, et al. Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): interim results of the global, phase III MATTERHORN study. Gepresenteerd tijdens ESMO 2023; abstract LBA73.