Combinatie van kinase + kinase (trametinib plus dabrafenib) verbetert significant de progress free survival (PFS), response rate (RR) en duur van respons bij BRAF V600 gemetastaseerd melanoom versus dabrafenib alleen
Dr. Georgina Long van het Westmead Hospital en Melanoma Institute Australië in Sydney presenteerde tijdens ESMO2012 dat de combinatie van de nieuwe middelen dabrafenib en trametinib een hoog significante verbetering gaf van de progress free survival (PFS), response rate (RR) en duur van de respons bij 162 patiënten met gemetastaseerd melanoom met BRAF V600 mutatie. In de studie staat centraal hoe met een combinatietherapie resistentie van de tumor voor geneesmiddelen die BRAF remmen, vertraagd of voorkomen kan worden. Het BRAF-gen is gemuteerd bij circa 50% van alle melanoma.
Patiënten in de studie ontvingen of tweemaal daags 150 mg dabrafenib, of tweemaal daags 150 mg dabrafenib gecombineerd met eenmaal daags 1mg trametinib, of tweemaal daags dabrafenib 150 mg gecombineerd met eenmaal daags 2 mg trametinib. In elke arm werden 54 patiënten geïncludeerd.
De combinatie met de hogere dosering trametinib verlengde de mediane PFS van 5,8 naar 9,4 maanden, vergeleken met monotherapie dabrafenib, een verbetering van 60% (HR is 0,39; p0,0001). Voor deze combinatie was de response rate 76% versus 54% voor monotherapie dabrafenib (p=0,026) en de duur van de respons 10,5 maanden versus 5,6 maanden voor de monoterapie. De 12-maanden overall survival (OS) (secundair eindpunt) was 79% vergeleken met 70% in de monotherapie dabrafenib-arm ondanks cross-over van 43 patiënten (80%) naar deze hoogste combinatiedoserings-arm bij progressie. De mediane OS is nog niet bereikt.
Opvallend is dat de combinatie van de twee middelen ook de frequentie van optredende cutane toxiciteit vermindert vergeleken met dabrafenib monotherapie, met name van hyperproliferatieve huidlesies (zie dia’s). Er werd verder een verhoogde incidentie en ernst van pyrexie, neutropenie en gastrointestinale bijwerkingen waargenomen (zie dia’s). Twee fase III-studies, de COMBI-d en COMBI-v lopen momenteel nog en de resultaten daarvan zullen later worden gepresenteerd.
Referentie
1. Long G. Phase II randomised studfy of the oral BRAF inhibitor GSK2118436 (dabrafenib) with and without the oral MEK1/2 inhibitor GSK1120212 (trametinib) in patients with BRAF V600 mutation-positive metastatic melanoma. Ann of Oncol 2012; vol 23; suppl 9: LBA27.
