Analyse van resistentiemechanismen tegen osimertinib bij patiënten met gevorderd NSCLC met een EGFR T790M-mutatie
De fase III AURA3-studie heeft laten zien dat osimertinib een superieure effectiviteit heeft vergeleken met een behandeling met chemotherapie (platinum-pemetrexed) bij patiënten met gevorderd EGFR T790M-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), die progressie vertoonden tijdens of na eerstelijnsbehandeling met een EGFR-tyrosinekinaseremmer (TKI). Tijdens ESMO 2018 werden de resultaten gepresenteerd van een analyse waarin werd gekeken naar verworven mutaties in circulerend tumor-DNA (ctDNA) in bloedplasma van patiënten met ziekteprogressie gedurende osimertinib-behandeling tijdens AURA3. Verschillende resistentiemechanismen werden gevonden, waarvan MET-amplificatie en de EGFR C797S-mutatie de meest voorkomende genetische veranderingen waren. Bij ongeveer de helft van de patiënten werd verlies van de EGFR T790M-mutatie gevonden en dit was geassocieerd met een kortere progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS).
In de AURA3-studie zijn 419 patiënten met gevorderd NSCLC geïncludeerd die progressie vertoonden na eerstelijnsbehandeling met EGFR-TKI-therapie en bij wie na progressie de aanwezigheid van een EGFR T790M-mutatie werd vastgesteld in de tumor. De patiënten (n=419) zijn 2:1 gerandomiseerd naar een behandeling met osimertinib (80 mg/dag oraal) of maximaal 6 cycli chemotherapie (500 mg/m2 pemetrexed plus 75 mg/m2 cisplatine of carboplatine AUC5 iedere 3 weken met daarna de mogelijkheid tot een onderhoudsbehandeling met pemetrexed). Gepaarde plasmamonsters zijn genomen op baseline en na ziekteprogressie en/of staken van de behandeling. Om de resistentiemechanismen tegen osimertinib te onderzoeken, zijn deze plasmamonsters geanalyseerd met behulp van ‘next-generation-sequencing’ (NGS) waarbij gebruik werd gemaakt van de Guardant360 assay (73-genenpanel). Van belang hierbij is dat door middel van dit type NGS-analyse alleen genetische veranderingen worden gevonden die detecteerbaar zijn in het ctDNA; niet-genetische resistentiemechanismen (waaronder veranderde eiwitexpressieniveaus, SCLC-transformatie, etc.) kunnen niet worden aangetoond. In aanvulling hierop zijn amplificaties vaak onder-gerepresenteerd.
Van de 279 patiënten die zijn behandeld met osimertinib waren gepaarde plasmamonsters beschikbaar van 83 patiënten (30%) die ziekteprogressie vertoonden of de behandeling staakten. Op baseline werden bij 73 van de 83 patiënten ctDNA EGFR-mutaties gevonden (L858R, deletie van exon 19 of T790M). Van deze 73 patiënten hadden er 36 (49%) geen detecteerbare EGFR T790M-mutatie bij ziekteprogressie. Verworven EGFR-mutaties werden gevonden bij 21% van de patiënten, waarvan de EGFR C797S-mutatie het meest voorkwam (10 van de 73 patiënten; 14%). Alle patiënten met verworven EGFR-mutaties behielden de EGFR T790M-mutatie tijdens ziekteprogressie of na staken van de behandeling. Bij ongeveer 19% van de patiënten werden MET-amplificaties gevonden tijdens ziekteprogressie. In de monsters met een MET-amplificatie was de verdeling tussen patiënten die de EGFR T790M-mutatie behielden of verloren gelijk bij ziekteprogressie. Bij 5% van de patiënten werd een HER2-amplificatie gevonden en bij 4% van de patiënten een amplificatie in het PI3K-gen. Oncogenetische fusies waarbij de genen FGRF3, RET en NTRK zijn betrokken, kwamen voor bij 3% van de patiënten; deze fusies kwamen samen met een EGFR C979X-mutatie en een MET-amplificatie voor. Genetische veranderingen in genen betrokken in de celcyclus werden gevonden in 12% van de monsters. In slide 3 van de keyslides staat een schematisch overzicht van de gevonden resistentiemechanismen tegen osimertinib. Het was niet mogelijk om een correlatie met PFS te vinden omdat de aantallen van elk resistentiemechanisme te laag waren. De onderzoekers lieten wel zien dat verlies van de EGFR T790M-mutatie geassocieerd was met een licht verkorte mediane PFS (mediane PFS voor verlies van de EGFR T790M-mutatie versus een behouden EGFR T790M-mutatie: 5,54 versus 7,06 maanden).
Samenvattend kan gesteld worden dat er verschillende resistentiemechanismen tegen osimertinib zijn gevonden en dat deze in lijn liggen met eerdere studies. Verworven EGFR-mutaties en MET-amplificaties zijn de meest voorkomende resistentiemechanismen, waarbij een EGFR C797X-mutatie de meest voorkomende verworven EGFR-mutatie is. Bij een vijfde van de patiënten werd meer dan 1 resistentiemechanisme gevonden in deze analyse. Dit soort analyses zijn belangrijk omdat ze het begrip van resistentiemechanismen in de eerste en tweede lijn vergroten en uiteindelijk kunnen helpen bij het bepalen van goede combinatiebehandelingen.
Referentie
Papadimitrakopoulou V, Wu Y, Han J, et al. Analysis of resistance mechanisms to osimertinib in patients with EGFR T790M advanced NSCLC from the AURA3 study. Gepresenteerd tijdens ESMO 2018; Abstract LBA51.
