Dacomitinib geeft een vertraagde ziekteprogressie bij patiënten met EGFR-mutatiepositief niet-kleincellig longcarcinoom in vergelijking met gefitinib

Resultaten van een grote fase III-studie waarbij de tweedegeneratie EGFR-TKI dacomitinib werd vergeleken met de eerstegeneratie EGFR-remmer gefitinib als eerstelijnstherapie bij EGFR-mutatiepositief, gevorderd niet-kleincellige longcarcinoom (NSCLC) lieten zien dat dacomitinib een significante 5,5 maanden vertraging gaf in mediane tijd tot progressie. Deze studie, ARCHER 1050 genaamd, is de eerste fase III-studie waarbij 2 EGFR-TKIs ‘head-to-head’ met elkaar zijn vergeleken.

Ongeveer 10 jaar geleden, heeft de komst van EGFR-TKIs de behandeling van EGFR-mutatiepositief longcarcinoom aanzienlijk veranderd. Vanwege zijn chemische eigenschappen, remt dacomitinib EGFR effectiever dan de eerstegeneratie remmers, waaronder gefitinib en erlotinib. Zodoende zou dacomitinib theoretisch effectiever moeten zijn om de tumorgroei onder controle te houden, resulterend in een langere progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS). De verbeterde remming van EGFR vindt echter ook plaats in gezond weefsel, resulterend in meer bijwerkingen waaronder huiduitslag, acné en diarree. In een eerdere eenarmige fase II-studie, gaf dacomitinib als eerstelijnstherapie bij een subgroep van patiënten met een activerende EGFR-mutatie een responspercentage van 75,6% met een mediane PFS van 18,2 maanden.

In de, op de ASCO 2017 gepresenteerde, ARCHER 1050 fase III-studie, zijn 452 patiënten met stadium IIIB/IV gevorderde NSCLC met een activerende EGFR-mutatie 1:1 gerandomiseerd tussen dacomitinib (45mg PO QD) of gefitinib (250 mg PO QD). Patiënten met metastases in het centraal zenuwstelsel werden niet geïncludeerd. Het primaire eindpunt van deze studie was PFS beoordeeld door een onafhankelijk reviewcommissie (‘independent review committee’, IRC). Secundaire eindpunten waren algehele overleving (‘overall survival’, OS), het objectief responspercentage (‘objective response rate’, ORR), duur van de respons (‘duration of response’, DoR), PFS beoordeeld door de onderzoekers, tijd tot falen van de behandeling (‘time to treatment failure’, TTF), ‘restricted mean survival time’ (RMST) voor PFS, bijwerkingenprofiel en door de patiënt gerapporteerde uitkomsten (‘patient-reported outcomes’, PROs).

In deze studie hadden de patiënten behandeld met dacomitinib een 41% lagere kans op ziekteprogressie of overlijden in vergelijking met patiënten behandeld met gefitinib. De mediane PFS was 14,7 maanden met dacomitinib versus 9,2 maanden met gefitinib (HR[95%CI]: 0,59[0,47-0,74]; p< 0,0001). Vergelijkbare uitkomsten werden gerapporteerd met de PFS beoordeeld door onderzoekers: mediane PFS 16,6 maanden met dacomitinib versus 11,0 maanden met gefitinib (HR[95%CI]: 0,62[0,50-0,78]; p< 0,001). Na 2 jaar was het percentage patiënten vrij van progressie 3 keer zo hoog bij patiënten behandeld met dacomitinib in vergelijking met patiënten behandeld met gefitinib, respectievelijk 30,6% en 9,6%.

Het responspercentage met beide EGFR-TKIs was vergelijkbaar; 74,9% met dacomitinib en 71,6% met gefitinib (p=0,3883). Daarentegen was de mediane DoR met dacomitinib significant langer dan met gefitinib, respectievelijk 14,8 maanden versus 8,3 maanden (HR[95%CI]: 0,40[0,31-0,53]; p< 0,001). Een langere follow-up is nodig om de mediane OS van beide behandelingen te kunnen bepalen. Indien werd gekeken naar bijwerkingen, werd er meer toxiciteit gezien met dacomitinib dan met gefitinib.

De meest voorkomende ernstige (graad 3) bijwerkingen bij patiënten behandeld met dacomitinib waren acné (14%), diarree (8%) en paronychia (7,5%). De dosis van dacomitinib werd bij 66,1% van de patiënten verlaagd vanwege bijwerkingen in vergelijking met 8% van de patiënten behandeld met gefitinib. Bij de patiënten behandeld met gefitinib waren afwijkingen in leverenzymen (verhoging ALT waarden) de meest waargenomen ernstige (graad 3) bijwerking (8,5% van de patiënten).

Samenvattend, laat de ARCHER 1050-studie statistisch significante en klinisch belangrijke verbeteringen zien in effectiviteit door gebruik van dacomitinib in vergelijking met gefitinib bij de eerstelijnsbehandeling van EGFR-mutatiepositieve NSCLC-patiënten, met een hanteerbaar veiligheidsprofiel. Aangezien dacomitinib een krachtigere EGFR-remmer is, geeft het middel, zoals verwacht, meer dermatologische en gastrointestinale bijwerkingen dan gefitinib, maar geeft gefitinib weer meer bijwerkingen in de lever. Ondanks deze bijwerkingen, rechtvaardigt de effectiviteit van dacomitinib zoals aangetoond in deze studie om deze behandeling in overweging te nemen bij deze patiëntenpopulatie, aldus de onderzoekers.

Referentie

Mok T, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib versus gefitinib for the first-line treatment of advanced EGFR mutation positive non-small cell lung cancer (ARCHER 1050): A randomized, open-label phase 3 trial. Presented at ASCO 2017; Abstract LBA9007.