Hoge dosis ifosfamide effectiever dan topotecan-cyclofosfamide bij de behandeling van recidief/refractair Ewing-sarcoom
In de rEECur-studie werden verschillende chemotherapieregimes vergeleken bij patiënten met recidief/refractair Ewing-sarcoom. De best presterende behandelingen waren hoge dosis ifosfamide en topotecan plus cyclofosfamide. Deze twee regimes werden vervolgens in een tweede fase van de studie met elkaar vergeleken. Hoge dosis ifosfamide bleek de meest effectieve behandeling van de twee. Dit ging echter wel gepaard met meer toxiciteit.
De prognose voor patiënten met recidief/refractair Ewing-sarcoom (RR-ES) is slecht, met een 5-jaars overleving van ongeveer 15%. Momenteel worden verschillende chemotherapiebehandelingen toegepast bij progressie na eerstelijnsbehandeling, maar deze behandelingen zijn niet gebaseerd op gedegen bewijs. Als gevolg daarvan is er geen standaard, waarmee nieuw middelen vergeleken kunnen worden in klinische studies. Om die reden werd de rEECur-studie opgezet, met als doel om op basis van effectiviteit en toxiciteit de standaardbehandeling te bepalen.
Studieopzet
De rEECur-studie was opgezet als een gerandomiseerde, multi-arm, ‘drop a loser’-studie. De eerste fase van de studie begon met de 4 meest gebruikte behandelingen voor RR-ES: Hoge dosis ifosfamide (IFOS), topotecan en cyclofosfamide (TC), irinotecan en temozolomide (IT), en gemcitabine en docetaxel (GD). Na respectievelijk 50 en 75 geïncludeerde patiënten vielen de minst presterende behandelingen af, ongeacht hoe klein het verschil was. Bij de eerste analyse betrof dit de GD-arm, en bij de tweede de IT-arm. Het verschil tussen IT enerzijds en IFOS en TC anderzijds was daarbij uiterst klein.
Resultaten
In totaal werden 439 patiënten geïncludeerd in de rEECur-studie, met een mediane leeftijd van 19 jaar. Bij 85% van de patiënten betrof het de eerste progressie (18% primair refractair, 52% had een recidief binnen 2 jaar na het start van de behandeling, 15% recidief na 2 jaar of langer). De progressie was lokaal bij 15% van de patiënten, bij 33% in longmetastasen en bij 52% metastasen elders. Bij de meeste patiënten (87%) was bij aanvang sprake van meetbare ziekte. Van de patiënten was 95% eerder behandeld met ifosfamide en kreeg 58% eerder cyclofosfamide.
In het tweede deel van de studie, het fase III-deel, kregen 73 patiënten IFOS en 73 TC. De patiënt- en ziektekenmerken in beide onderzoeksarmen waren in balans. Zowel de eventvrije overleving (‘even-free survival’, EFS) als de algehele overleving (OS) waren in het voordeel van IFOS. De mediane EFS met IFOS was 5,7 maanden, vergeleken met 3,5 maanden bij behandeling met TC. Dit kwam overeen met de respectievelijke 6-maands EFS-percentages van 47% en 37%. Wat betreft de OS, was de mediane overleving bij IFOS 15,4 maanden met een 1-jaars OS-percentage van 55%. Bij de patiënten behandeld met TC was de mediane OS 10,5 maanden, waarbij 45% van de patiënten in leven was na 1 jaar. Subgroepanalyse duidde op betere overleving bij jongere patiënten (<14 jaar). De verklaring hiervoor is onduidelijk en bovendien zijn de aantallen te klein om stevige conclusies te trekken.
Het aantal patiënten met graad 3/4 encefalopathie (7% versus 0%) en niertoxiciteit (8% versus 0%) was hoger met IFOS in vergelijking met TC. Infecties kwamen vaker voor met IFOS dan bij TC (14% versus 8%). Patiënten in de IFOS-arm staakten ook vaker de behandeling als gevolg van bijwerkingen (26% versus 0%). Febriele neutropenie kwam in beide groepen even vaak voor (25% versus 26%)
Conclusies
De rEECur-studie is de eerste gerandomiseerde vergelijking van chemotherapieregimes bij patiënten met RR-ES. In deze analyse kwam IFOS naar voren als meest effectief, met een EFS en OS superieur aan TC. Puur kijkend naar bijwerkingen kwam TC naar voren als beste behandeling. Deze data kunnen gebruikt worden voor het opzetten van klinische studies rondom nieuwe behandelmogelijkheden. Toekomstige studies bij Ewing-sarcoom zullen ook kijken naar combinaties van chemotherapie en doelgerichte middelen. Voor de rEECur-studie worden momenteel patiënten gerekruteerd om IFOS te vergelijken met een combinatie van carboplatine en etoposide en er zijn plannen voor een additionele onderzoeksarm met IFOS en lenvatinib.
Referentie
McCabe M, et al. Phase III assessment of topotecan and cyclophosphamide and high-dose ifosfamide in rEECur: An international randomized controlled trial of chemotherapy for the treatment of recurrent and primary refractory Ewing sarcoma (RR-ES). Gepresenteerd tijdens ASCO 2022; abstract LBA2.
