Toevoeging van darolutamide aan androgeendeprivatietherapie resulteert in een significante verlenging van de algehele overleving bij mannen met niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker

In de fase III ARAMIS-studie is behandeling met darolutamide plus androgeendeprivatietherapie (ADT) vergeleken met placebo + ADT bij patiënten met niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (nmCRPC) met een prostaatspecifieke antigeen verdubbelingstijd (PSA DT) van 10 maanden of minder. In de primaire analyse van deze studie is aangetoond dat darolutamide de metastasevrije overleving (‘metastasis-free survival’, MFS) significant verlengde in vergelijking met placebo; de mediane MFS verschilde 22 maanden. Tijdens ASCO 2020 werd de finale analyse van de ARAMIS-studie gepresenteerd. Toevoeging van darolutamide aan ADT resulteerde in een significant verlengde algehele overleving (‘overall survival’, OS). Ook het begin van kanker-geassocieerde morbiditeit en het starten van een volgende chemotherapie waren significant vertraagd door toevoeging van darolutamide aan ADT.

Introductie

Niet-gemetastaseerd CRPC wordt gekarakteriseerd door stijgende PSA-waardes ondanks castraatniveaus van testosteron met voortdurende ADT in de afwezigheid van detecteerbare metastasen door middel van conventionele beeldvorming. Patiënten met nmCRPC lopen een risico op metastatische progressie en kankerspecifieke mortaliteit en morbiditeit. Aangezien nmCRPC-patiënten vaak asymptomatisch zijn en een actief dagelijks leven hebben, hebben zij voordeel van behandelingen die de overleving verlengen en de ziekteprogressie vertragen zonder veel behandelingsgerelateerde bijwerkingen en met een minimale impact op kwaliteit van leven. Darolutamide is een structureel afwijkende androgeenreceptorremmer (ARI) met een lage penetratie van de bloedhersenbarrière en een laag potentieel voor geneesmiddelinteracties. In de fase III ARAMIS-studie is darolutamide + ADT vergeleken met placebo + ADT bij patiënten met nmCRPC met een PSA DT van 10 maanden of minder. De vooraf bepaalde finale analyse van deze studie voor OS en andere secundaire eindpunten zijn tijdens ASCO 2020 gepresenteerd.

In de ARAMIS-studie werden 1.509 mannen gerandomiseerd (2:1) naar darolutamide (600 mg, tweemaal per dag) of placebo, terwijl de ADT werd gecontinueerd. De studie werd ongeblindeerd na de positieve resultaten van de primaire analyse, waardoor patiënten in de placebo-arm open label ook konden worden behandeld met darolutamide of een volgende therapie. In totaal zijn 170 patiënten overgegaan op behandeling met darolutamide. Secundaire eindpunten betroffen algehele overleving, tijd tot pijnprogressie, tijd tot eerste cytotoxische chemotherapie en tijd tot eerste symptomatische botmetastase.

Resultaten

Behandeling met darolutamide gaf in vergelijking met placebo een statistisch significante reductie van 31% op het risico te overlijden (HR [95%BI]: 0,69 [0,53-0,88], p=0,003). Na een mediane follow-up van 29,1 maanden, was het OS-percentage 83% bij de patiënten behandeld met darolutamide in vergelijking met 77% bij de patiënten in de placebo-arm. Dit OS-voordeel was nog steeds zichtbaar ondanks dat de helft van de patiënten in de placebo-arm (56%) ook werden behandeld met darolutamide of een andere levensverlengende therapie. Darolutamide gaf verder een significante vertraging in de tijd tot pijnprogressie in vergelijking met placebo (respectievelijk 40,3 maanden en 25,4 maanden; HR [95%BI]: 0,65 [0,53-0,79]; p <0,001). Ook waren de tijd tot eerste cytotoxische chemotherapie (HR [95%BI]: 0,58 [0,44-0,76]; p<0,001) en de tijd tot eerste symptomatische botmetastase (HR [95%BI]: 0,48 [0,29-0,82]; p=0,005) significant vertraagd door toevoeging van darolutamide aan ADT. Naast het verlengen van de overleving geeft behandeling met darolutamide dus meer klinische voordelen bij mannen met nmCRPC bij wie de ontwikkeling van metastasen kankergerelateerde symptomen kan veroorzaken. Symptomen die hun dagelijks leven beïnvloeden, of die kunnen resulteren in additionele behandelingen en de daarbij behorende bijwerkingen.

Het bijwerkingenprofiel van darolutamide is consistent met de bijwerkingen uit de primaire analyse. Na aanpassingen voor de blootstelling aan de behandeling laat de incidentie van bijwerkingen, waarvan bekend is dat deze geassocieerd zijn met androgeenreceptorremming, kleine of geen verschillen zien in beide behandelarmen. De incidentie van hartritmestoornissen is echter hoger bij de patiënten behandeld met darolutamide (7,3%) in vergelijking met patiënten die behandeld zijn met placebo (4,3%). Het is hierbij wel belangrijk op te merken dat zowel de hartritmestoornissen als abnormaliteiten in het elektrocardiogram vaker voorkwamen in de medische voorgeschiedenis bij patiënten behandeld in de darolutamide + ADT-arm. Ook patiënten met een epilepsieverleden konden deelnemen aan deze studie. De incidentie van toevallen was echter gelijk (0,2%) in beide studie-armen.

Conclusie

Toevoeging van darolutamide aan ADT resulteert in een significant verbeterde OS bij mannen met nmCRPC. Verder resulteert deze behandeling ook in een aantal andere klinische voordelen, waaronder aan vertraging in het begin van kankergeassocieerde morbiditeit en het later starten van een volgende chemotherapiebehandeling. Met een verlengde follow-up, was het bijwerkingenprofiel van darolutamide gunstig en consistent met de primaire analyse. Deze resultaten geven dus verdere onderbouwing om darolutamide toe te voegen aan ADT bij mannen met nmCRPC.

Referentie

Fizazi K, Shore ND, Tammela T, et al. Overall survival (OS) results of phase III ARAMIS study of darolutamide (DARO) added to androgen deprivation therapy (ADT) for nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). Gepresenteerd tijdens ASCO 2020; Abstract 5514.