FOLFOXIRI + bevacizumab verbetert progressievrije overleving van mCRC-patiënten met ≥3 baseline CTC’s

In de gerandomiseerde fase III VISNU-1-studie werd FOLFOX + bevacizumab vergeleken met FOLFOXIRI + bevacizumab als eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom met een slechte prognose. Een slechte prognose was gedefinieerd als ≥3 circulerende tumorcellen op baseline. Patiënten die FOLFOXIRI + bevacizumab kregen, hadden een significant langere progressievrije overleving dan patiënten behandeld met FOLFOX + bevacizumab, terwijl de totale overleving een trend liet zien naar een voordeel voor de experimentele arm.

Achtergrond

Het is aangetoond dat de combinatie FOLFOXIRI en bevacizumab (BEV) resulteert in een betere progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) en totale overleving (‘overall survival’, OS) vergeleken met FOLFIRI + BEV als eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (‘metastatic colorectal cancer’, mCRC).^1,2 Dit regime wordt echter niet routinematig ingezet bij deze patiënten, voornamelijk vanwege de hoge toxiciteit die dit schema met zich meebrengt. Als het aantal circulerende tumorcellen (‘circulating tumour cells’, CTC) 3 of hoger is op baseline, dan wordt dit beschouwd als een slechte prognostische factor voor overleving.³ Tijdens ASCO 2019 presenteerde Javier Sastre de resultaten van de VISNU-1-studie, waarin FOLFOX+BEV werd vergeleken met FOLFOXIRI+BEV bij mCRC-patiënten met een slechte prognose, gedefinieerd als ≥3 CTC’s.⁴

Methoden

VISNU-1 is een open, multicentrische, gerandomiseerde fase III-studie. Patiënten met mCRC, ≥3 CTC’s op baseline en een leeftijd onder de 70 jaar werden gerandomiseerd tussen FOLFOX+BEV (arm A) of FOLFOXIRI+BEV (arm B). De behandeling werd elke 2 weken toegediend tot progressie van ziekte, onacceptabele toxiciteit of het terugtrekken van toestemming door de patiënt. Stratificatie vond plaats op basis van KRAS-mutatiestatus (gemuteerd versus wildtype) en aantal betrokken organen (1 versus >1). Het primaire eindpunt was PFS, secundaire eindpunten omvatten de objectieve respons (‘objective response rate’, ORR) en OS.

Resultaten

In de intention-to-treat-populatie werden 349 patiënten geïncludeerd (arm A: 177; arm B: 172). De mediane PFS bedroeg 9,3 maanden in arm A en 12,3 maanden in arm B (HR 0,64 [95%-BI 9,49-0,82; p=0,0006]). Een subgroepanalyse suggereerde dat bijna alle subgroepen van patiënten voordeel ondervinden van de combinatie FOLFOXIRI+BEV, met uitzondering van patiënten met een mutatie in de PI3K-signaleringsroute. Aan de andere kant leken patiënten met een primaire tumorlokalisatie aan de linkerkant, patiënten met wildtype RAS en patiënten met wildtype BRAF een groter voordeel te hebben van FOLFOXIRI+BEV. Na een mediane follow-up van 50 maanden was de OS 17,6 maanden in arm A versus 22,3 maanden in arm B (HR 0,84 [95%-BI 0,66-1,06; p=0,1407]). De ORR bedroeg 57% in arm A en 69% in arm B wanneer werd gekeken naar de patiënten die konden worden geëvalueerd voor respons (OR 0,61 [95%-BI 0,38-0,97; p=0,0381]). Daarnaast was de mediane responsduur significant langer in arm B (9,0 maanden) in vergelijking met arm A (8,1 maanden, p=0,0010). De veiligheidsanalyse was reeds gepresenteerd tijdens ASCO 2018 en toonde een acceptabel bijwerkingenprofiel voor beide regimes.

Conclusie

In deze populatie van mCRC-patiënten met een slechte prognose werd in de VISNU-1-studie het primaire eindpunt gehaald. Patiënten die behandeld werden met FOLFOXIRI+BEV hadden een statistisch significant PFS-voordeel van 3 maanden ten opzichte van patiënten die FOLFOX+BEV kregen. Resultaten van een subgroepanalyse suggereren een groter PFS-voordeel voor patiënten met een linkszijdige primaire tumor en patiënten met wildtype RAS/BRAF. In de experimentele arm was een trend naar een verbeterde OS zichtbaar. Op basis van deze resultaten kan FOLFOXIRI+BEV worden beschouwd als een adequate behandeloptie voor patiënten met mCRC en ≥3 CTC’s op baseline. Meer onderzoek naar de rol van CTC’s als voorspellende factor is nodig.

Referenties

1. Loupakis F, Cremolini C, Masi G, et al. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2014;371:1609-18.
2. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet 2015;16:1306-15.
3. Sastre J, Maestro ML, Gomez-Espana A, et al. Circulating tumour cell count is a prognostic factor in metastatic colorectal cancer patients receiving first-line chemotherapy plus bevacizumab: a Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors study. Oncologist 2012;17:947-55.
4. Sastre J, Vieitez, JM, Gomez-Espana MA, et al. Randomized phase III study comparing FOLFOX + bevacizumab versus folfoxiri + bevacizumab (BEV) as 1st line treatment in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with ≥3 baseline circulating tumour cells (bCTCs). Gepresenteerd tijdens ASCO 2019; abstract 3507.