Notch-signaleringsremmer nirogacestat verbetert resultaten bij patiënten met desmoïd-tumoren

Desmoïd-tumoren zijn zeldzame, lokaal agressieve en invasieve wekedelentumoren waarvoor geen goedgekeurde systemische behandeling bestaat. Door zich te richten op de Notch-signalering met het nieuwe gamma-secretaseremmer nirogacestat, zijn met de DeFi-studie positieve resultaten behaald bij patiënten met dit type tumoren. In deze studie bleek nirogacestat de progressievrije overleving (PFS) te verbeteren en de symptoomlast te verminderen bij patiënten met desmoïd-tumoren.

Desmoïd-tumoren (DT) zijn zeldzame, lokaal agressieve en invasieve wekedelentumoren die moeilijk te behandelen zijn vanwege hun heterogene voorkomen, onvoorspelbare ziektebeloop en het ontbreken van een goedgekeurde behandeling. Behandelingen moeten op de patiënt worden afgestemd voor een optimale tumorcontrole en om verbetering van de symptoomlast, inclusief pijn, fysiek functioneren en algehele kwaliteit van leven, te bereiken. Het gebruik van gamma-secretaseremmers (GSI’s) is relevant omdat DT een hoge Notch-expressie vertonen die met GSI geblokkeerd kan worden. Nirogacestat (niro) is een experimentele, orale, selectieve, klein-moleculaire GSI, waarvan in fase I- en II-studies is aangetoond dat het anti-tumor activiteit biedt met een beheersbaar bijwerkingenprofiel.

Studieopzet

DeFi is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase III-studie waarin de werkzaamheid, bijwerkingenprofiel en verdraagbaarheid van niro wordt onderzocht en vergeleken ten opzichte van placebo bij volwassenen met progressieve DT volgens RECIST v1.1. Patiënten dienden niet eerder te zijn behandeld voor DT, die ongeschikt is voor chirurgische interventie of een refractaire of recidiverende ziekte (na ≥ 1 therapielijn) te hebben. In totaal werden 142 patiënten uit 37 onderzoekscentra in Noord-Amerika en Europa gestratificeerd op basis van tumorlocatie (intra-/extra-abdominaal) en 1:1 gerandomiseerd naar de nirogroep (150mg, tweemaal daags, n=70) of de placebogroep (n=72). Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (PFS) op basis van een geblindeerde, onafhankelijke, centrale beoordeling. Bijwerkingenprofiel, objectief responspercentage (ORR) en door de patiënt gemelde uitkomsten (PRO’s) waren gespecificeerde secundaire eindpunten.

Resultaten

Uit de resultaten bleek dat de PFS significant verbeterde bij behandeling met niro in vergelijking met placebo, met een 71% lagere kans op ziekteprogressie (HR [95%-BI]: 0,29 [0,15-0,55]; p< 0,001). De mediane PFS werd niet bereikt met niro en was 15,1 maanden met placebo. De verbetering in PFS door niro was consistent in alle subgroepen. Daarnaast was ook de ORR hoger (41% in de nirogroep en 8% in de placebogroep (p<0,001)). Bij vijf patiënten (7%) werd een volledige respons waargenomen na behandeling met niro. De mediane tijd tot objectieve respons was 5,6 maanden in de nirogroep vergeleken met 11,1 maanden in de placebogroep. Niro-behandeling resulteerde in een substantiële reductie van de tumorgrootte. Daarnaast was er een statistisch significante verbetering van verminderde pijn en algehele symptoomlast en een verbetering van de fysieke functie, rolfunctie en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven na behandelingscyclus 10 vergeleken met placebo.

Vrijwel alle bijwerkingen (95%) van niro waren van graad 1-2, waarbij de meest gemelde bijwerkingen diarree (84%), misselijkheid (54%), vermoeidheid (51%), hypofosfatemie (42%) en maculopapuleuze huiduitslag (32%) waren. Ovariële disfunctie trad op bij 75% (27/36) van vrouwen in de vruchtbare leeftijd die behandeld werden met niro. Er zijn geen bijwerkingen gemeld met niro die hebben geleid tot sterfte.

Conclusie

DeFi is de grootste en meest grondig uitgevoerde gerandomiseerde, gecontroleerde studie die tot op heden is uitgevoerd met DT. Nirogacestat vertoonde snelle, aanhoudende en statistisch significante verbeteringen op alle primaire en secundaire eindpunten. Nirogacestat liet een hanteerbaar bijwerkingenprofiel zien, waarbij 95% van de bijwerkingen van graad 1 of 2 was.

Referentie

Kasper B, et al. DeFi: A phase 3, randomized controlled trial of nirogacestat versus placebo for progressing desmoid tumors (DT). Gepresenteerd tijdens ESMO 2022; abstract LBA2.