Geen klinisch voordeel van marizomib bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom
In een fase III-studie waarin marizomib in combinatie met op temozolomide gebaseerde radiochemotherapie bij nieuw gediagnosticeerde glioblastoompatiënten werd vergeleken met alleen temozolomide-gebaseerde radiochemotherapie, werd geen verbetering van algehele en progressievrije overleving aangetoond door toevoeging van marizomib aan de standaardbehandeling. Bovendien werd marizomib bij een deel van de patiënten geassocieerd met neurotoxiciteit en psychiatrische bijwerkingen.
Tot op heden bestond de standaardbehandeling voor patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom uit maximaal veilige chirurgie, ‘involved-field’-bestraling en gelijktijdige temozolomide, gevolgd door maximaal 6 cycli temozolomide-onderhoudstherapie. Marizomib is een onomkeerbare proteasoomremmer met een brede activiteit, die de bloed-hersenbarrière kan passeren. Vanwege de goede resultaten uit fase I/II-studies met marizomib bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd of een recidief glioblastoom, is een fase III-studie gestart.
MIRAGE studie-opzet
EORTC 1709/CCTG CE.8 (MIRAGE) is een multicenter, gerandomiseerde, open-label fase III-studie. Inclusiecriteria waren een histologisch bevestigd nieuw gediagnosticeerd glioblastoom en een Karnofsky-prestatiestatus (KPS) van boven de 70 behalen. Patiënten ontvingen een stabiele of afnemende dosering van steroïden gedurende minstens 1 week voorafgaand aan inclusie, en moesten een levensverwachting van minstens 3 maanden vertonen en geen eerdere behandeling hebben gekregen voor glioblastoom naast chirurgie.
Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar standaardbehandeling of standaardbehandeling plus marizomib. Alle patiënten werden 5 keer per week bestraald, met een totale dosis van 60 Gy in 30 fracties. Daarnaast ontvingen patiënten tijdens radiotherapie oraal temozolomide (75 mg/m2) gedurende 6 weken, welke na een interval van 4 weken werd gevolgd door maximaal 6 cycli onderhoudsbehandeling met temozolomidechemotherapie (150-200 mg/m2 oraal op dag 1-5 van elke 28-daagse cyclus). Patiënten in de marizomib-arm ontvingen daarnaast 0,8 mg/m2 intraveneuze marizomib op dag 1, 8, 15, 29 en 36 van de radiotherapie, welke na een interval van 4 weken werd gevolgd door adjuvante behandeling op dag 1, 8 en 15 van de 28-daagse cyclus. Dit werd gegeven tot aan ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, terugtrekking uit de studie of gedurende maximaal 18 cycli.
Het primaire doel van deze studie was om de algehele overleving (‘overall survival’, OS) van de studie- en de controlearm binnen de gehele populatie met elkaar te vergelijken. Daarnaast werd specifiek gekeken naar de subgroep van patiënten met methylguanine methyltransferase (MGMT)-ongemethyleerde tumoren. Secundaire uitkomsten waren progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) in de totale populatie, PFS gespecificeerd op basis van MGMT-status, bijwerkingenprofiel, neurocognitieve functie en kwaliteit van leven.
Geen klinisch voordeel
De studie werd uitgevoerd op 49 EORTC-sites in Europa, 23 CCTG-sites in Canada en 8 sites in de Verenigde Staten. Inclusie van patiënten begon in augustus 2018 en was bijna voltooid (99,9%) ten tijde van de geplande interimanalyse in september 2020. In totaal 749 patiënten (van de beoogde 750) waren gerandomiseerd, toen het onafhankelijke datamonitoring comité (‘independent data monitoring committee’, IDMC) adviseerde verdere inclusie te stoppen. Leeftijd, KPS en mate van resectie waren vergelijkbaar tussen de 2 studiearmen.
Er werd geen verschil in mediane OS gezien tussen de standaardbehandeling (15,9 maanden) en de behandeling met marizomib (15,7 maanden; HR: 0,99). De OS bij 12 maanden was respectievelijk 71,7% en 68,8%. Verder was er met een mediane PFS van 6,1 maanden versus 6,2 maanden geen PFS-voordeel van marizomib (HR: 1,02). Behandelingsgerelateerde bijwerkingen (‘treatment-emergent adverse events’, TEAE’s) van graad 3/4 kwamen daarnaast vaker voor in de marizomibgroep vergeleken met de controlegroep (42,6% versus 20,5%), waaronder TEAE’s gerelateerd aan het centraal zenuwstelsel (19% versus 5,7%) en psychiatrische TEAE’s (9,8% versus 0,7%). Patiënten ondervonden met name last van graad 3/4 hallucinaties (4,6%), ataxie (3,9%), hoofdpijn (3,3%), verwarring (2,3%), balansproblemen (1%), duizeligheid (1%), slapeloosheid (0,7%) en dysartrie (0,7%).
Conclusie
Marizomib in combinatie met op temozolomide gebaseerde radiochemotherapie resulteerde niet in een verbeterde OS of PFS vergeleken met alleen de standaardbehandeling. Bovendien was marizomib bij een deel van de patiënten geassocieerd met neurotoxiciteit en psychiatrische bijwerkingen. Werving van patiënten voor de studie werd gestopt na een vooraf geplande interimanalyse en op basis van het advies van de studie-IDMC. Verdere analyses, waaronder overlevingsdata gestratificeerd naar MGMT-methyleringsstatus, zullen worden uitgevoerd. Exploratieve analyses en een translationeel onderzoeksprogramma is momenteel nog gaande.
Referentie
Roth P, et al. EORTC 1709/CCTG CE.8: A phase III trial of marizomib in combination with temozolomide-based radiochemotherapy versus temozolomide-based radiochemotherapy alone in patients with newly diagnosed glioblastoma. Gepresenteerd tijdens ASCO 2021; abstract 2004.
