Bevestigde superioriteit van de combinatie van ipilimumab en nivolumab tegenover nivolumab of ipilimumab monotherapie bij onbehandelde patiënten met een gevorderd melanoom

Uit de fase III CheckMate 067 studie bleek vorig jaar dat de combinatie van het anti-CTLA4 antilichaam ipilimumab en de anti-PD1 inhibitor nivolumab resulteerde in een significant langere progressievrije overleving (progression-free survival, PFS) en een significant hogere respons (objective response rate, ORR) in onbehandelde patiënten met een gevorderd melanoom.¹ Deze superioriteit van ipilimumab plus nivolumab werd bevestigd in een update van deze studie, gepresenteerd tijdens ASCO 2016. Uit deze update bleek verder dat het voordeel van de combinatietherapie over ipilimumab of nivolumab monotherapie onafhankelijk was van PD-L1 expressie en van BRAF mutatiestatus.

In CheckMate 067, werden 945 onbehandelde patiënten met een gevorderd melanoom gerandomiseerd tussen nivolumab (1mg/kg q3w) plus ipilimumab (3mg/kg q3w), nivolumab plus placebo of ipilimumab plus placebo. De primaire eindpunten van de studie waren totale overleving (overall survival, OS) en PFS. Na een mediane opvolging van 20,7 maanden was de mediane PFS van patiënten behandeld met de combinatietherapie significant langer in vergelijking met patiënten behandeld met ipilimumab monotherapie (11,5 versus 2,9 maanden; HR [95%BI]: 0,76 [0,60-0,92]). Ook werd een langere mediane PFS gezien voor de combinatietherapie in vergelijking met nivolumab monotherapie (11,5 versus 6,9 maanden; HR [95%BI]: 0,76 [0,60-0,92]). In deze update was de mediane duur van de behandeling van de 181 patiënten met een respons op ipilimumab plus nivolumab nog niet bereikt. Voor ipilimumab en nivolumab monotherapie bedroeg dit respectievelijk 14,4 en 22,3 maanden. Bij 72% van de patiënten behandeld met nivolumab monotherapie en de combinatietherapie was de respons nog lopend op het moment van de analyse. Bij ipilimumab monotherapie was dit het geval bij 51,7% van de patiënten.

Uit een subanalyse van de PFS bleek verder dat het voordeel van de combinatietherapie ten opzichte van ipilimumab of nivolumab monotherapie onafhankelijk was van PD-L1 expressie. Zo had de subgroep van patiënten met PD-L1 expressie in meer dan 5% van de cellen, een mediane PFS van 3,9 maanden met ipilimumab en 22 maanden met nivolumab, terwijl de mediane PFS niet bereikt werd voor de combinatietherapie (nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab monotherapie: HR [95%BI]: 0,87 [0,54-1,41]). Bij patiënten met PD-L1 expressie in minder dan 5% van de cellen bedroeg de mediane PFS 11,1 maanden voor de combinatietherapie tegenover 5,3 maanden met nivolumab monotherapie (HR [95%BI]: 0,74 [0,58-0,96]) en 2,8 maanden met ipilimumab monotherapie.

Het PFS voordeel met ipilimumab plus nivolumab bleek verder ook onafhankelijk van de BRAF mutatiestatus. Patiënten met een BRAF mutatie hadden een mediane PFS van 15,5 maanden met de combinatietherapie, 5,6 maanden met nivolumab monotherapie en 4,0 maanden met ipilimumab monotherapie. Bij BRAF wildtype patiënten was de mediane PFS 11,3 maanden met ipilimumab plus nivolumab en respectievelijk 7,1 en 2,8 maanden met nivolumab en ipilimumab monotherapie.

Referenties

1. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015;373(1):23-34.
2. Wolchok J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al. Updated results from a phase III trial of nivolumab (NIVO) combined with ipilimumab (IPI) in treatment-naive patients (pts) with advanced melanoma (MEL) (CheckMate 067). J Clin Oncol 2016;34(Suppl): Abstract 9505.