Neoadjuvant erlotinib vertraagt ziekteprogressie bij patiënten met stadium IIIA-N2 EGFR-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom die een complete resectie ondergaan
Resultaten van de CTONG 1103-studie laten zien dat een neoadjuvante behandeling met erlotinib gunstig is voor patiënten die een complete resectie van een stadium IIIA-N2 niet kleincellig longcarcinoom (NCSLC) hebben ondergaan en een mutatie hebben in de Epidermale Groei Factor Receptor (EGFR). Uit deze studie blijkt dat neoadjuvante erlotinib leidt tot een toegenomen progressievrije overleving (PFS) met bijna 10 maanden in vergelijking met neoadjuvante chemotherapie met gemcitabine en cisplatinum (GC). Neoadjuvante erlotinib was bovendien geassocieerd met een hoger responspercentage dan chemotherapie (54,1% versus 34,3%). Daarbij moet wel in ogenschouw worden genomen dat het responspercentage van 54% lager is dan wat werd verwacht naar aanleiding van ervaringen met erlotinib in stadium IV-ziekte, waar EGFR tyrosine kinaseremmers leidden tot een respons in 70% van de patiënten.
De huidige behandeling voor patiënten met stadium IIIA NSCLC is multimodaal en bevat chemoradiotherapie, een chirurgische interventie gevolgd door adjuvant chemotherapie of neoadjuvante therapie gevolgd door een chirurgische resectie. Een eerdere studie toonde al aan dat adjuvante gefitinib is geassocieerd met een verbeterde ziektevrije overleving (DFS) in vergelijking met chemotherapie in N1/N2 gereseceerde NSCLC-patiënten. Dit vormde dan ook de basis voor dit onderzoek naar het mogelijke positieve effect van EGFR-TKIs in een neoadjuvante setting. CTONG 1103 is een open-label studie waarin NSCLC-patiënten met een N2-stadium ziekte gerandomiseerd werden toegewezen (1:1 ratio) aan of 42 dagen neoadjuvante erlotinib gevolgd door een operatie en additioneel 12 maanden adjuvante erlotinib, of 2 cycli van neoadjuvante GC-chemotherapie gevolgd door 2GC cycli na een complete resectie. Het primaire eindpunt van deze studie was het objectieve responspercentage (ORR) en de secundaire eindpunten waren progressie vrije overleving (PFS), ‘downstaging rates’ voor pathologisch aangedane lymfeklieren, pathologische complete respons (pCR), totale overleving (OS) en het bijwerkingenprofiel.
In 17 Chinese medische centra werden in totaal 386 patiënten gescreend en hiervan zijn er 72 gerandomiseerd naar de therapie en de ’intention-to-treat’ populatie. De ORR met neoadjuvante erlotinib met GC-chemotherapie was respectievelijk 51,4% en 34,4% (OR[95%BI]: 226[0,87–5,84]; p= 0,092). Na de neoadjuvante therapie onderging 83.8% van de patiënten in de erlotinib groep een operatie en 68.6% in de GC-groep. Er was sprake van een daling in het lymfeklierstadium bij 10,8% van de patiënten in de erlotinib groep in vergelijking met 2,9% van de patiënten met neoadjuvante GC. De PFS-mediaan van 21,5 maanden was bij de patiënten met erlotinib significant hoger dan de mediaan van 11,9 maanden bij de GC-groep (HR [95%BI]:0,41 [0,23–0,76]; p= 00003). De OS data waren nog niet matuur op het moment van analyse. De bijwerkingsprofielen van de twee behandelmethoden kwamen overheen met wat verwacht werd op basis van eerdere studieresultaten. Graad 3 en 4 toxiciteitsverschijnselen kwamen minder frequent voor in de erlotinib groep (0%) dan in de gemcitabine met cisplatinum-groep (29,4%).
Concluderend kan worden gesteld dat deze studie de eerste is die verbeteringen in meerdere parameters laat zien waaronder het tumor responspercentage, resectiepercentage, de pathologische respons en de PFS na het toepassen van neoadjuvante EGFR TKI gevolgd door adjuvante TKI.
Volgens de onderzoekers is dit de eerste studie die een progressievrije overlevings-superioriteit voor erlotinib laat zien ten opzichte van gemcitabine plus cisplatinum chemotherapie in de neoadjuvante/adjuvante setting bij stadium IIIA-N2 EGFR gemuteerd NSCLC.
Hoewel het verschil tussen EGFR TKI en chemotherapie significant is, is de impact van neoadjuvante EGFR TKI enigszins teleurstellend, aldus de onderzoekers. Het waargenomen responspercentage van 54% is lager dan wat werd verwacht naar aanleiding van de ervaringen met TKI in stadium IV van de ziekte en maar slechts 13% van de patiënten toonde een aanzienlijke pathologische respons. De verklaring hiervoor is onduidelijk, maar een mogelijkheid zou kunnen zijn dat de duur van de neoadjuvante erlotinib van 42 dagen niet voldoende is. Wel reikt deze studie redenen aan om de rol en meerwaarde van een neoadjuvante EGFR TKI behandeling binnen deze setting verder te onderzoeken, aldus de onderzoekers.
Referentie
Zhong W-Z, Wu Y-L, Chen K-N, et al. CTONG 1103: erlotinib versus gemcitabine plus cisplatin as neoadjuvant treatment for stage IIIA-N2 EGFR-mutation non-small cell lung cancer (emerging): a randomised study. Gepresenteerd tijdens ESMO 2018; Abstract LBA48_PR.
