Blijvend voordeel van nivolumab ten opzichte van ipilimumab bij de adjuvante behandeling van gereseceerd stadium III of IV melanoom met hoog risico op recidief
In eerdere rapportages van de CheckMate 238-studie, met een minimale follow-up van 18 maanden liet adjuvante behandeling met nivolumab een significant langere recidiefvrije overleving (‘recurrence-free survival’, RFS) zien vergeleken met ipilimumab bij patiënten met gereseceerd stadium III of IV melanoom. Tijdens ASCO 2018 werden de geüpdatete resultaten met 6 maanden additionele follow-up gepresenteerd. Deze resultaten laten zien dat nivolumab ten opzichte van ipilimumab effectiever is voor langere tijd, onafhankelijk van ziektestadium, PD-L1-expressie, of BRAF-mutatiestatus. De geëxtrapoleerde 24-maands RFS was 63% bij de patiënten behandeld met nivolumab. Dit is significant hoger dan de 50% gevonden bij behandeling met ipilimumab (HR [95%BI]: 0,66 [0,54-0,81]; p<0,0001). Bovendien vertoonden patiënten met nivolumab een significante en klinisch relevante verbetering in de afstandsmetastasevrije overleving (‘distant metastasis free survival’, DMFS) in vergelijking met ipilimumab.
Het 5-jaars recidiefpercentage voor patiënten met hoogrisico stadium III/IV gereseceerd melanoom is substantieel, variërend van 50% tot 80%. In de fase III-EORTC 18071-studie gaf ipilimumab (10 mg/kg) een significante verbetering in RFS, DMFS en algehele overleving (OS) in vergelijking met placebo. Opmerkelijk was dat in die studie de RFS afvlakte na 3 jaar met RFS-percentages van 52%, 46%, 43% en 41% na respectievelijk 2, 3, 4 en 5 jaar. Verder bouwend op het succes van deze studie, was de CheckMate 238-studie er op gericht om te onderzoeken of adjuvante behandeling met nivolumab tot nog betere resultaten zou leiden dan met ipilimumab. Hiertoe werden 906 patiënten met hoogrisico, compleet gereseceerd stadium IIIB/C of stadium IV melanoom, zonder eerder systemische behandeling, gerandomiseerd (1:1) tussen nivolumab (3 mg/kg q2w) of ipilimumab (10 mg/kg IV q3w voor 4 doses en vervolgens q12w vanaf week 24) voor een totale duur van maximaal 1 jaar. Het primaire eindpunt van de studie was RFS. Secundaire eindpunten waren OS, RFS per PD-L1-expressie, bijwerkingen en kwaliteit van leven. Bovendien vormde DMFS een verkennend eindpunt in de studie.
De mediane leeftijd van patiënten in de studie was 55 jaar, 58% was man en 81% had stadium IIIB of IIIC ziekte. Een derde van de patiënten had PD-L1-expressie in ten minste 5% van de tumorcellen, 42% had de BRAF-mutatie en 91% had lactaatdehydrogenasewaarden op of onder de bovenlimiet van normaal. De meerderheid van de patiënten had cutaan melanoom (~85%) met enkele gevallen van mucosaal en acraal melanoom. Van de patiënten met nivolumab completeerde 61% het jaar behandeling. Voor ipilimumab was dit 27%.
Na een minimale follow-up van 24 maanden, bleef de mediane RFS significant langer voor nivolumab dan voor ipilimumab. De mediane RFS in de nivolumab-arm was 30,8 maanden en in de ipilimumab-arm 24,1 maanden (HR [95%BI]: 0,66 [0,54-0,81]; p<0,0001). Na 24 maanden was 63% van de patiënten in de nivolumabgroep recidiefvrij vergeleken met 50% van de patiënten behandeld met ipilimumab. Het verschil in de incidentie van recidief was vooral toe te schrijven aan afstandsmetastasen, welke werden gevonden bij 21% van de patiënten met nivolumab versus bij 28% in de ipilimumab-groep. Het voordeel van nivolumab ten opzichte van ipilimumab werd gevonden in alle onderzochte subgroepen, onafhankelijk van leeftijd, geslacht, ziektestadium, wel of geen ulceratie, aantal betrokken lymfeklieren, PD-L1-expressie en de BRAF-mutatiestatus. Ook de DMFS bleef in deze geüpdatete analyse significant langer bij nivolumab dan bij ipilimumab met 24-maands DMFS-percentages van 71% en 64% (HR [95%BI]: 0,76 [0,59-0,98]; p=0,0340). Vervolgbehandelingen werden gegeven aan 31,1% van de patiënten in de nivolumab-groep en bij 41,1% van de ipilimumab-groep. Opmerkelijk was dat 8% van de patiënten in de nivolumab-arm een vervolgbehandeling kreeg met een PD1-immuuncheckpointremmer.
Samengevat, met een langere follow-up, lieten deze resultaten zien dat er een blijvend groter effect werd gevonden met adjuvante nivolumab in vergelijking met ipilimumab bij patiënten met gereseceerd stadium III/IV melanoom met hoog risico op recidief, onafhankelijk van ziektestadium, PD-L1-expressie of BRAF-mutatiestatus. Deze studie vormt verder ondersteunend bewijs voor het gebruik van nivolumab bij patiënten met gereseceerd stadium III of IV melanoom.
Referentie
Weber JS, Mandalà, Del Vecchio M, et al. Adjuvant therapy with nivolumab (NIVO) versus ipilimumab (IPI) after complete resection of stage III/IV melanoma: Updated results from a phase III trial (CheckMate 238). Gepresenteerd tijdens ASCO 2018; Abstract 9502.
