Relatie tussen circulerend tumor-DNA en uitkomsten van behandeling met mRNA-4157 plus pembrolizumab bij gereseceerd hoogrisico melanoom
In de fase II-studie KEYNOTE-942 was aangetoond dat de behandeling met mRNA-4157 plus pembrolizumab de recidiefvrije en metastasevrije overleving verlengt van mensen met gereseceerd hoogrisico stadium IIIB-IV melanoom vergeleken met alleen pembrolizumab. Hierbij werd een verband gezien tussen de aanwezigheid van minimale restziekte (vastgesteld aan de hand van circulerend tumor-DNA in het bloedplasma) bij aanvang van de studie en een kortere recidiefvrije overleving. In een nieuwe studie, tijdens het ESMO-congres gepresenteerd door dr. Jeffrey Weber (Perlmutter Cancer Center, New York, VS), werd onderzocht hoe de hoeveelheid circulerend tumor-DNA in het bloedplasma gedurende de behandelperiode veranderde en hoe dit zich verhoudt tot de klinische uitkomsten. Daarbij werd ook specifiek gekeken naar melanoompatiënten met een BRAF-mutatie.1
mRNA-4157 is een nieuw mRNA-gebaseerd, gepersonaliseerd kankervaccin. In de KEYNOTE-942-studie werd eerder het primaire eindpunt van recidiefvrije overleving (‘recurrence-free survival’, RFS) gehaald. Daarbij was sprake van een significante RFS-verlenging met mRNA-4157 in combinatie met pembrolizumab ten opzichte van pembrolizumab-monotherapie.2 De kans op recidief of overlijden nam met de combinatietherapie af met 44% (HR [95%-BI]: 0,56 [0,31-1,02]; p=0,027). Tevens werd de DMFS significant verlengd bij de behandeling met mRNA-4157 plus pembrolizumab tegenover pembrolizumab-monotherapie (HR [95%-BI]: 0,35 [0,15-0,83]; p=0,0063).
Studie-opzet
Melanoompatiënten werden gestratificeerd aan de hand van het ziektestadium en vervolgens 2:1 gerandomiseerd tussen mRNA-4157 (1 mg) plus pembrolizumab (200 mg) of pembrolizumab-monotherapie (200 mg) waarbij de pembrolizumabbehandeling maximaal 1 jaar duurde. Om het circulerend tumor-DNA (ctDNA) in het bloedplasma gedurende de behandeling en follow-upperiode te meten, werd gebruik gemaakt van de RaDaR-test van Inivata.1 Daarmee kon onderscheid gemaakt worden tussen moleculaire responders en non-responders. Een moleculaire responder was gedefinieerd als ofwel een patiënt met minimale restziekte (MRD) (o.b.v. ctDNA-positiviteit) bij aanvang van de studie, die verdween gedurende de behandeling, ofwel een patiënt zonder MRD bij aanvang van de studie, die gedurende de behandelperiode ctDNA-positief werd en vervolgens weer ctDNA-negatief. Verder werden de RFS en overleving zonder metastasen op afstand (‘distant metastasis-free survival’, DMFS) bepaald.
Resultaten
Uiteindelijk bleken de gegevens van 142 patiënten bruikbaar voor de ctDNA-analyse. Van hen hadden 30 mensen een recidief ontwikkeld: 57% (8/14) van de responders en 94% (15/16) van de non-responders ontwikkelde een recidief. Bij de responders werd vaker een lokaal recidief gezien en bij non-responders vaker een metastase. Verder werd gekeken naar het verschil tussen deelnemers met een BRAF V600E/K-mutatie of een BRAF-wildtype. Hierbij werd gezien dat de combinatietherapie effectiever is bij mensen met een BRAF V600 E/K-mutatie (HR [95%-BI]: 0,33 [0,13-0,85]) dan bij deelnemers met een BRAF-wildtype (HR [95%-BI]: 0,81 [0,37-1,78]) op het gebied van RFS. In de subpopulatie die ctDNA-negatief was, was de combinatietherapie effectief bij zowel BRAF-gemuteerd melanoom (HR [95%-BI]: 0,069 [0,009–0,563]) als bij BRAF-wildtype melanoom (HR [95%-BI]: 0,334 [0,121–0,923]).
Conclusie
Na twee jaar follow-up werd een klinisch en statistisch significante verbetering in RFS en DMFS gezien met pembrolizumab plus mRNA-4157 ten opzichte van pembrolizumab-monotherapie. Daarnaast werd een potentiële relatie gevonden tussen de ctDNA-dynamiek en de uitkomsten van de combinatiebehandeling bij mensen met gereseceerd hoogrisico melanoom in een gevorderd stadium. Deze relatie wordt in komende studies nader onderzocht.
Referenties
1. Weber J, et al. mRNA-4157 (V940) individualized neoantigen therapy + pembrolizumab vs pembrolizumab in high-risk resected melanoma: Clinical efficacy and correlates of response. Gepresenteerd tijdens ESMO 2023; abstract LBA49.
2. Khattak A, Weber J, Meniawy T, et al. Distant metastasis-free survival results from the randomized, phase 2 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 trial. Journal of Clinical Oncology 2023;41:supplement.
