MONALEESA-3: ribociclib plus fulvestrant is effectief bij en wordt goed getolereerd door postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptor-positieve, HER2-negatieve gevorderde borstkanker
De resultaten van de MONALEESA-3-studie die werden gepresenteerd op ASCO 2018 duiden er op dat ribociclib plus fulvestrant een nieuwe eerste- en tweedelijnsbehandeloptie kan zijn voor postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptor-positieve, HER2-negatieve gevorderde borstkanker. In deze studie resulteerde de toevoeging van ribociclib aan fulvestrant in een 40% afname van het risico op ziekteprogressie of overlijden. De verbeterde progressievrije overleving (PFS) bij ribociclib-fulvestrant ten opzichte van placebo-fulvestrant werd zowel gevonden bij patiënten die de behandeling in de eerste lijn ontvingen (HR: 0,577) als bij patiënten in de tweede lijn (HR:0,565). Het bijwerkingenprofiel van ribociclib in deze studie was vergelijkbaar met eerdere rapporten en ribociclib werd over het algemeen goed verdragen. Hiermee is MONALEESA-3 de eerste studie die laat zien dat de combinatie van een CDK4/6 remmer en fulvestrant effectief is bij patiënten met de novo gevorderde borstkanker en bij patiënten die recidiveerden binnen 12 maanden na eerdere endocriene behandeling.
CDK4 en 6 proteïnekinases spelen een cruciale rol bij het controleren van de celcyclusprogressie door het binden van specifieke regulerende subunits, de zogenoemde D-type cyclines. De resulterende actieve cycline-D-CDK4/6 complexen zorgen voor hyperfosforylatie van het retinoblastoomeiwit (Rb). Deze hyperfosforylatie van Rb resulteert in de inactivatie ervan. Dit laat de cel in de celcyclus van de G1- naar de S-fase gaan. Naast ribociclib zijn er nog 2 andere CDK4/6-remmers: palbociclib en abemaciclib. Deze 3 CDK4/6-remmers hebben in klinische fase III studies allen antitumor-activiteit laten zien wanneer gecombineerd met endocriene therapie bij vrouwen met HR-positieve en HER2-negatieve gevorderde borstkanker. Wel zijn er enkele verschillen in bijwerkingen. Deze kunnen worden gebruikt om per geval tot de beste behandelkeuze te komen.
De combinatie van een CDK4/6 remmer en fulvestrant was eerder effectief gebleken bij patiënten met hormoonreceptor-positieve borstkanker met ziekteprogressie op eerdere endocriene behandeling, maar tot nu toe waren er geen resultaten over het gebruik van een dergelijke combinatie in hormoonreceptor-positieve, HER2-negatieve gevorderde borstkanker of bij vrouwen met ziekteprogressie binnen 12 maanden na een eerdere behandeling met endocriene behandeling.
MONALEESA-3 is een fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van ribociclib+fulvestrant bij postmenopauzale patiënten met hormoonreceptor-positieve, HER2-negatieve gevorderde borstkanker die geen of maximaal 1 eerdere endocriene behandeling hadden ondergaan voor hun gevorderde ziekte. Patiënten werden gerandomiseerd (2:1) tussen de ribociclib-groep (600 mg/dag; 3 weken op/1 week af) of de placebogroep. Beide groepen kregen daarnaast 500mg fulvestrant. Primair eindpunt van de studie was door onderzoeker vastgestelde PFS. Secundaire eindpunten waren onder andere algehele overleving (OS), algeheel responspercentage (ORR), klinisch voordeelpercentage (CBR) en het bijwerkingenprofiel.
Er werden in totaal 726 patiënten geïncludeerd in de studie en ten tijde van analyse (mediane follow-up 20,4 maanden) kregen 42,1% van de patiënten in de ribociclib-arm nog altijd de behandeling. Ter vergelijking, voor de controlegroep was dit 31,4%. Het primaire eindpunt werd in de MONALEESA-3-studie gehaald door een mediane PFS te laten zien van 20,5 maanden in het ribociclib-cohort, terwijl dit 12,8 maanden was in de controle-arm (HR [95%BI]: 0,593 [0,480-0,732]; p<0,0001). Dit PFS-voordeel met ribociclib werd gevonden in alle onderzochte subgroepen en was onafhankelijk van leeftijd, ras, aantal metastasen, eerder gebruik van tamoxifen of aromataseremmers en de aanwezigheid van laesies in bot, lever of long. Een analyse van de PFS als functie van eerdere endocriene behandeling liet zien dat ribociclib+fulvestrant geassocieerd was met een significant langere PFS dan placebo-fulvestrant zowel bij patiënten die de behandeling in de eerste lijn kregen (mediaan niet bereikt versus 18,3 maanden; HR [95%BI]: 0,577 [0,415-0,802]) als bij patiënten die in de tweede lijn werden behandeld, inclusief patiënten die snel recidiveerden na endocriene behandeling (mediaan 14,6 versus 9,1 maanden; HR [95%BI]: 0,565 [0,428-0,744]). Bij patiënten met aantoonbare ziekte bij aanvang van de studie was de ORR 41% met de ribociclib-behandeling en 29% met de controlebehandeling (p=0,003) (CBR: 69% versus 60%; p=0,015). Ten tijde van analyse waren de OS gegevens nog niet matuur.
De meest voorkomende bijwerking met de ribociclib-fulvestrant combinatie was neutropenie (69,9% versus 2,1% in de controle-arm). Daarvan was 46,6% graad 3 en 6,8% graad 4. Andere veel voorkomende bijwerkingen in de actieve groep waren misselijkheid (45,3% versus 28,2%), vermoeidheid (31,5% versus 33,2%), diarree (29,0% versus 20,3%), leukopenie (28,4% versus 1,7%), braken (26,7% versus 12,9%) en artralgie (24,0% versus 26,6%). De meeste van deze bijwerkingen waren mild en bereikte zelden graad 3 of 4.
Samenvattend kan gesteld worden dat, vergeleken met placebo+fulvestrant, ribociclib+fulvestrant significant de PFS van postmenopauzale vrouwen met de novo hormoonreceptor-positieve, HER2-negatieve gevorderde borstkanker en vrouwen die recidiveerden binnen 12 maanden na eerdere endocriene behandeling verlengde. De combinatie van ribociclib en fulvestrant werd bovendien goed verdragen.
Referentie
Slamon DJ, Neven P, Chia SKL, et al. Ribociclib (RIB) + fulvestrant (FUL) in postmenopausal women with hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC): Results from MONALEESA-3. Presented at ASCO 2018; abstract 1000.
