Adjuvant pembrolizumab bij patiënten met niercelcarcinoom
Keynote-564 is de eerste fase III-studie met positieve resultaten bij adjuvante immunotherapie voor patiënten met niercelkanker. In deze studie, leidde postoperatieve behandeling met pembrolizumab tot een verbeterde ziektevrije overleving in vergelijking met placebo bij patiënten met hoogrisico, heldercellig niercelcarcinoom. De gerapporteerde bijwerkingen waren volgens verwachting, zonder nieuwe toxiciteit.
Voor patiënten met locoregionaal niercelcarcinoom is de standaardbehandeling op dit moment nefrectomie. Risicofactoren voor recidief zijn onder meer tumorstadium en –volume, betrokkenheid van lymfeklieren en de differentiatiegraad. Daarnaast hebben patiënten met M1-stadium zonder bewijs van ziekte (NED) na resectie van oligometastatische ziekte ook een verhoogd risico op recidief. Keynote-564 is een fase III-, dubbelblinde multicenterstudie waarin pembrolizumab wordt vergeleken met placebo na nefrectomie bij patiënten met heldercellig niercelcarcinoom.
Studieopzet Keynote-564
De studie includeerde patiënten met histologisch bevestigd heldercellig niercelcarcinoom , met een intermediair of ongunstig risicoprofiel (pT2, graad 4 of sarcomatoïde, N0 M0; of pT3, elke graad, N0 M0), ongunstige prognose (pT4, elke graad, N0 M0; of pT elk stadium, elke graad, N+ M0), of M1 NED. Patiënten hadden resectie ondergaan maximaal 12 weken voor randomisatie, hadden niet eerder systemische behandeling gehad en hadden een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1. Tussen 30 juni 2017 en 20 september 2019 werden 994 patiënten gerandomiseerd (1:1) toegewezen aan pembrolizumab 200 mg elke 3 weken (n=496) of placebo (n=498). De studiebehandeling werd voor maximaal 17 cycli gegeven, overeenkomend met een periode van circa 1 jaar. Ten tijde van analyse (data cut-off 14 december 2020) was de mediane follow-up na randomisatie 24,1 maanden. Geen van de patiënten kreeg op dat moment nog pembrolizumab.
Bijwerkingenprofiel en effectiviteit van pembrolizumab
De mediane ziektevrije overleving (‘disease-free survival’, DFS) door de onderzoeker vastgesteld in de ‘intention-to-treat’-populatie was in beide onderzoeksgroepen nog niet bereikt. De gestratificeerde hazard ratio (HR) voor DFS was 0,68 (95%-BI: 0,53-0,87) met een statistisch significant verschil in het voordeel van pembrolizumab (p=0,0010). De geschatte 12-maandspercentages voor DFS waren voor pembrolizumab en placebo respectievelijk 86% en 76%, en voor 24 maanden 77% en 68%. Dit effect werd in alle onderzochte subgroepen gezien. De mediane algehele overleving (‘overall survival’, OS) was nog niet bereikt met slechts een beperkt aantal overleden patiënten. De onderzoekers rapporteerden wel een 46% lager risico op overlijden met pembrolizumab in vergelijking met placebo (HR [95%-BI]: 0,54 [0,30-0,96]; p=0,0164). Daarbij dient echter te worden vermeld dat dit verschil niet de vooraf bepaalde grens voor statistische significantie overschreed. De OS-curves lijken zich met name na het 24-maands-tijdpunt te scheiden.
Zoals verwacht was pembrolizumab geassocieerd met meer graad 3-5 bijwerkingen (32% versus 18%), meer ernstige bijwerkingen (21% versus 11%) en meer behandelingsgerelateerde bijwerkingen (19% versus 1,2%). In totaal staakte 18% van de patiënten in de pembrolizumab-arm de behandeling voortijdig als gevolg van bijwerkingen. Er werden geen fatale behandelingsgerelateerde bijwerkingen gerapporteerd. Het bijwerkingenprofiel van pembrolizumab in de adjuvante setting was in overeenstemming met de verwachtingen en er kwamen geen nieuwe veiligheidssignalen naar voren. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren vermoeidheid, pruritus en schildklierafwijkingen. De meest voorkomende immuungemedieerde bijwerkingen waren hypo- en hyperthyrodie en waren goed beheersbaar. In totaal kreeg 7,4% van de patiënten behandeld met pembrolizumab een hoge dosis systemische corticosteroïden toegediend voor immuungemedieerde bijwerkingen.
Conclusie
Adjuvant pembrolizumab na een nefrectomie leidde in deze studie tot een statistisch significant en klinisch relevante verbetering van de ziektevrije overleving. Dit voordeel werd gezien bij alle onderzochte subgroepen, inclusief de M1 NED-populatie, waardoor pembrolizumab ook bij deze patiënten toegepast kan worden. De gerapporteerde bijwerkingen passen bij het bekende profiel van pembrolizumab. Keynote-564 is daarmee de eerste fase III-studie die een voordeel laat zien met adjuvante immuuntherapie bij niercelcarcinoom. Pembrolizumab kan in de adjuvante setting derhalve de nieuwe standaardbehandeling zijn voor patiënten met niercelcarcinoom.
Referentie
Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for patients with renal cell carcinoma: Randomized, double-blind, phase III KEYNOTE-564 study. Gepresenteerd tijdens ASCO 2021; abstract LBA5.
