Significant overlevingsvoordeel met lenvatinib plus pembrolizumab in de eerste lijn bij patiënten met gevorderd heldercellig niercelcarcinoom
De combinaties lenvatinib plus pembrolizumab en lenvatinib plus everolimus hebben beiden effectiviteit laten zien bij patiënten met gevorderd niercelcarcinoom (‘renal cell carcinoma’, RCC). Tijdens ASCO-GU 2021 zijn de resultaten van de fase III CLEAR-studie gepresenteerd waarin is gevonden dat lenvatinib plus pembrolizumab in de eerste lijn een significant overlevingsvoordeel geeft.
Introductie
Sunitinib is een belangrijke hoeksteen bij de behandeling van gevorderd RCC-patiënten. Recent heeft de combinatie lenvatinib (LEN) en pembrolizumab (PEMBRO) anti-tumoractiviteit laten zien in een fase Ib/II-studie. Verder is aangetoond dat LEN in combinatie met everolimus (EVE) als tweedelijnsbehandeling een verlenging geeft van de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS). In de fase III CLEAR-studie zijn deze 2 combinaties in de eerste lijn vergeleken met alleen sunitinib (SUN) bij patiënten met gevorderd heldercellig RCC.
In deze studie werden 1.069 niet eerder behandelde patiënten met gevorderd heldercellig RCC 1:1:1 gerandomiseerd naar LEN (20 mg, viermaal per dag) plus PEMBRO (200 mg elke drie weken), of LEN (18 mg, viermaal per dag) plus EVE (5mg, viermaal per dag), of SUN (50 mg, viermaal per dag, 4 weken op, 2 weken af). Het primaire eindpunt van deze studie was PFS, met de secundaire eindpunten: algehele overleving (‘overall survival’, OS), objectief responspercentage (‘objective response rate’, ORR) en het bijwerkingenprofiel. Verder is als verkennend eindpunten onder meer de duur van de respons meegenomen.
Resultaten
De mediane leeftijd van de patiënten in deze studie was 64, 62 en 61 jaar in respectievelijk de LEN+PEMBRO-, LEN+EVE- en SUN-arm. Van de patiënten behoorde 63% tot de gemiddelde MSKCC prognostische risicogroep en 30% van de patiënten had een PD-L1-expressie van ≥1%. Meer dan 70% van de patiënten in alle drie de studie-armen had eerder een nefrectomie ondergaan. Na een mediane follow-up van 27 maanden gaf LEN+PEMBRO de langste mediane PFS van 23,9 maanden; dit resulteerde in een statistisch significant verschil in vergelijking met de patiënten behandeld met SUN (HR [95%-BI]: 0,39 [0,32-0,49]; p<0,001). Behandeling met LEN+EVE gaf een mediane PFS van 14,7 maanden (HR [95%-BI]: 0,65 [0,53-0,80]; p< 0,001); behandeling met SUN resulteerde in een mediane PFS van 9,2 maanden. De mediane PFS met LEN+PEMBRO was vergelijkbaar in alle vooraf bepaalde subgroepen. Eenzelfde trend werd gezien bij LEN+EVE, al waren de hazardratio’s hoger vergeleken met LEN+PEMBRO. De OS-data waren ten tijde van deze analyse nog immatuur, waarbij de mediane OS in alle drie de armen nog niet was bereikt. Desalniettemin gaf behandeling met LEN+PEMBRO een statistisch significant overlevingsvoordeel vergeleken met SUN (HR [95%-BI]: 0,66 [0,49-0,88]; p=0,005); dit was niet het geval met LEN+EVE (HR [95%-BI]: 1,15[0,88-1,50]; p=0,03). De ORR was verder significant hoger met LEN+PEMBRO (71,0%, waarvan 16,1% complete responsen [CR]; p< 0,001) vergeleken met LEN+EVE (53,5%, waarvan 9,8% CR; p< 0,001) en SUN (36,1, 4,2% CR). LEN+PEMBRO gaf ook de langste mediane responsduur van 25,8 maanden, vergeleken met 16,6 maanden met LEN+EVE en 14,6 maanden met SUN.
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 72%, 73% en 59% van de patiënten behandeld met respectievelijk LEN+PEMBRO, LEN+EVE en SUN. Over het algemeen kwamen de bijwerkingenprofielen overeen met de bekende profielen van elke individuele behandeling.
Conclusie
De fase III CLEAR-studie laat significante verbeteringen in PFS, OS en ORR zien bij RCC-patiënten behandeld met LEN+PEMBRO vergeleken met sunitinib. In deze studie gaf LEN+EVE ook significante verbeteringen in PFS en ORR, maar geen algeheel overlevingsvoordeel. Gecombineerd met een beheersbaar bijwerkingenprofiel, ondersteunt deze studie het gebruik van lenvatinib plus pembrolizumab als mogelijke eerstelijnsbehandeling bij gevorderd RCC-patiënten.
Referentie
Motzer RJ et al., Phase 3 trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) or everolimus (EVE) versus sunitinib (SUN) monotherapy as a first-line treatment for patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (RCC) (CLEAR study). Gepresenteerd tijdens ASCO GU 2021; abstract 269.
