Lynchsyndroom komt veel voor bij kankerpatiënten met tumoren die microsatelliet instabiel zijn
Een grote genomische analyse van meer dan 15.000 tumorsamples toonde aan dat patiënten met tumoren die microsatelliet instabiel zijn (MSI-H) meer kans hebben op lynchsyndroom, een erfelijke aandoening die een verhoogde kans geeft op het ontstaan van verschillende typen tumoren. Zestien procent van de patiënten met MSI-H-tumoren had lynchsyndroom. Deze bevinding suggereert dat alle patiënten met MSI-H-tumoren getest dienen te worden op lynchsyndroom, ongeacht het tumortype of familie- of persoonlijke geschiedenis. De diagnose lynchsyndroom geeft niet alleen de mogelijkheid om de patiënt te helpen, maar ook familieleden die risico lopen. Zo kan het risico op kanker verlaagd worden door kanker-surveillance en preventieve chirurgie.
Er wordt geschat dat ongeveer 1 op de 300 (0,3%) mensen in de bevolking lynchsyndroom heeft. De meest voorkomende tumoren geassocieerd met lynchsyndroom zijn colorectale en endometriumtumoren, maar mensen met lynchsyndroom hebben ook een hoger risico op het ontwikkelen van gastro-intestinale, ovarium-, hersen- en huidtumoren. Het kenmerk van tumoren geassocieerd met lynchsyndroom is MSI-H. MSI is een genomische marker die aantoont dat cellen niet in staat zijn om beschadigd DNA te herstellen, waardoor mutaties accumuleren. Van oudsher wordt een initiële screening door middel van MSI-testen gedaan bij colorectale en endometriumtumoren om patiënten te identificeren die mogelijk lynchsyndroom hebben. Sinds de FDA in 2017 immuuntherapie met pembrolizumab heeft goedgekeurd voor alle MSI-H-tumoren, ongeacht tumortype, worden MSI-testen vaker gebruikt om patiënten te identificeren die mogelijk voordeel hebben bij gebruik van pembrolizumab.
In deze studie werden meer dan 15.000 tumorsamples (meer dan 50 verschillende types gevorderde tumoren) geëvalueerd met een uitgebreide genomische test, genaamd MSK-IMPACT. Deze test gebruikt ‘next-generation sequencing’ (NGS) om mutaties in honderden kankergerelateerde genen op te sporen, evenals andere moleculaire veranderingen, waaronder MSI. Daarnaast werden bloedsamples van deelnemende patiënten getest op erfelijke mutaties in genen betrokken bij DNA-schadeherstel en waarvan bekend is dat deze lynchsyndroom veroorzaken (bijvoorbeeld MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 en EPCAM).
Gebaseerd op de resultaten van de genomische analyse werden de tumorsamples geclassificeerd in 3 groepen: MSI-stabiel (MSS, geen MSI gevonden), MSI-onbeslist (MSI-I, matig niveau van MSI) en MSI-H. Het grootste deel van de tumoren (93,2%) was MSS; 4,6% was MSI-I en 2,2% was MSI-H. Erfelijke mutaties in genen geassocieerd met lynchsyndroom werden gevonden bij 16% van de patiënten met MSI-H-tumoren vergeleken met 1,9% van de patiënten met MSI-I-tumoren en slechts bij 0,3% van de patiënten met MSS-tumoren (p<0,0001). Zoals verwacht was ongeveer 25% van de 1.025 MSI-H/MSI-I-tumoren colorectale of endometriumtumoren. Bijna 50% van de patiënten met MSI-H/MSI-I-tumoren die lynchsyndroom bleken te hebben, had echter een tumortype die voorheen niet of zelden geassocieerd was met lynchsyndroom. Hieronder vielen mesothelioom, sarcoom, bijnierschorscarcinoom, melanoom, prostaat- en eierstokkiemcelkanker. Van deze patiënten voldeed 45% niet aan de genetische testcriteria voor lynchsyndroom gebaseerd op persoonlijke tumorgeschiedenis en die van de familie. In de laatste stap van de studie werden 75 MSI-I/MSI-H-tumoren getest op abnormale DNA-schadehersteleiwitten. Hierbij werd mismatch-repair (MMR)-deficiëntie gevonden in bijna al deze tumoren (98,3%). Deze resultaten tonen aan dat lynchsyndroom is geassocieerd met een breder spectrum tumoren dan voorheen werd gedacht en dat MSI-H en MMR-deficiëntie voorspellend zijn voor lynchsyndroom, ongeacht het tumortype.
Samenvattend kan gesteld worden dat deze bevindingen suggereren dat wanneer een tumor MSI is of wanneer MMR-deficiëntie wordt gevonden, een erfelijkheidsonderzoek naar lynchsyndroom uitgevoerd dient te worden. Dit is belangrijk, omdat de kans op bepaalde tumoren geassocieerd met lynchsyndroom verlaagd kan worden door frequente screening. (zoals jaarlijkse colonscopie en endoscopie voor gastro-intestinale tumoren) en preventieve chirurgie (zoals verwijderen van de baarmoeder en eierstokken voor gynaecologische tumoren).
Referentie
Latham Schwark et al. Pan-cancer Microsatellite Instability Predicts for Presence of Lynch Syndrome. Gepresenteerd tijdens ASCO 2018; Abstract LBA1509.
