Langetermijn relapsvrije en afstandsmetastasevrije overleving beter met adjuvant nivolumab vergeleken met ipilimumab bij melanoom
Na 24 maanden follow-up werd een aanhoudend effectiviteitsvoordeel van nivolumab boven ipilimumab bij patiënten met gereseceerd stadium III/IV melanoom aangetoond. Tijdens ESMO 2019 presenteerde Weber de effectiviteitsanalyse na 36 maanden en data over biomarkers. Na een follow-up van 36 maanden liet nivolumab nog steeds een verbeterde relapsvrije overleving zien vergeleken met ipilimumab bij patiënten met gereseceerd stadium III/IV melanoom. De exploratieve resultaten van de biomarkeranalyse in deze studie lieten daarnaast zien dat een hoge tumormutatielast, hoge genexpressie van interferon-gamma en lage concentraties van perifere suppressieve immuuncellen (in combinatie met hoge genexpressie van interferon-gamma) waren geassocieerd met een verbeterde relapsvrije overleving bij zowel nivolumab als ipilimumab.
Achtergrond
Patiënten met hoogrisico stadium III/IV gereseceerd melanoom hebben effectieve adjuvante behandeling nodig. Voor de komst van adjuvante therapie met checkpointremmers was het relapspercentage na 5 jaar 50%-80%, waarbij de meeste recidieven bij stadium III melanoom binnen 3 jaar optraden. De fase III-studie EORTC 18071 toonde aan dat ipilimumab (IPI) de relapsvrije overleving (‘relapse-free survival’, RFS), de afstandsmetastasevrije overleving (‘distant metastases-free survival’, DMFS) en de algemene overleving significant verbeterde vergeleken met placebo. In de fase III CheckMate 238-studie was er met nivolumab (NIVO) een verbeterde RFS vergeleken met IPI bij patiënten met gereseceerd stadium III/IV melanoom. Een aanhoudend effectiviteitsvoordeel van NIVO boven IPI werd vervolgens aangetoond na 24 maanden follow-up. Tijdens ESMO 2019 presenteerde Weber de effectiviteitsanalyse na 36 maanden en exploratieve data over biomarkers.
Methoden
Geïncludeerde patiënten waren ≥15 jaar en hadden compleet gereseceerd stadium IIIB/C of IV melanoom en werden 1:1 gerandomiseerd om NIVO (3 mg/kg Q2W, n=453) of IPI (10 mg/kg Q3W gedurende 4 doseringen, daarna Q12W, n=453) te krijgen gedurende maximaal 1 jaar of totdat er een recidief of onacceptabele toxiciteit optrad. Het primaire eindpunt was de RFS; exploratieve eindpunten waren DMFS bij patiënten met stadium III ziekte en potentiële effectiviteitsbiomarkers. Er werd gekeken naar 4 biomarkers: interferon-gamma genexpressieprofiel, CD8+ T-cellen in de tumor, mutatielast in de tumor en perifere suppressieve immuuncellen.
Resultaten
Er waren op baseline geen verschillen tussen de 2 groepen in leeftijd, geslacht en ziektestadium. Na 36 maanden follow-up liet NIVO met 58% nog steeds een verbeterde RFS zien versus IPI met 45% (HR 0,68 [95% BI: 0,56-0,82]; p<0,0001). Voor alleen de patiënten met stadium III ziekte was de RFS met NIVO 60% en met IPI 46% (HR 0,68 [95% BI: 0,55-0,84]); bij stadium IV patiënten was dit respectievelijk 54% en 40% (HR 0,71 [95% BI: 0,46-1,08]). Het voordeel in RFS met NIVO was dus onafhankelijk van het ziektestadium. De DMFS was na 36 maanden 66% met NIVO en 58% met IPI (HR 0,78 [95% BI: 0,62-0,99]; p=0,044). De resultaten in de andere vooraf gespecificeerde subgroepen kwam ook overeen met de data van de 24 maanden follow-up, waarbij zowel de RFS als de DMFS met NIVO gunstiger waren vergeleken met IPI voor de meeste subgroepen.
Tot slot toonde Weber de eerste resultaten van hun biomarkeranalyse. Een hoge mutatielast in de tumor en een hoge genexpressie van interferon-gamma waren – zowel beiden apart als gecombineerd met elkaar – geassocieerd met een verbeterde RFS bij NIVO en bij IPI. Daarnaast bleek ook de combinatie van een lage concentratie van perifere suppressieve immuuncellen en een hoge interferon-gamma genexpressie geassocieerd te zijn met een verbeterde RFS in beide groepen.
Conclusies
Na een follow-up van 36 maanden liet NIVO nog steeds een verbeterde RFS zien vergeleken met IPI bij patiënten met gereseceerd stadium III/IV melanoom met een hoog risico op recidieven. Deze data ondersteunen het gebruik van NIVO voor de behandeling van gereseceerd stadium III/IV melanoom. De exploratieve resultaten van de biomarkeranalyse lieten daarnaast zien dat een hoge tumormutatielast, hoge genexpressie van interferon-gamma en lage concentraties van perifere suppressieve immuuncellen (in combinatie met hoge genexpressie van interferon-gamma) waren geassocieerd met een verbeterde RFS bij zowel NIVO als IPI.
Referentie
Weber JS, Del Vecchio M, Mandala M, et al. Adjuvant nivolumab (NIVO) versus ipilimumab (IPI) in resected stage III/IV melanoma: 3-year efficacy and biomarker results from the phase III CheckMate 238 trial. Gepresenteerd tijdens ESMO 2019; Abstract 1310O.
